羅嵐蓉 李長東 李 堅

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院生殖調(diào)節(jié)科，北京 100006)

剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy，CSP)是特殊位置的異位妊娠。首次個案報道在1978年[1]，作者認為它是引起流產(chǎn)后異常出血的罕見原因。CSP的發(fā)病率隨著剖宮產(chǎn)率的升高，呈現(xiàn)著同步升高的趨勢。文獻[2-3]報道發(fā)病率為1∶1 800～1∶2 216。中國北京協(xié)和醫(yī)院報道[4]，1994～2007年CSP的發(fā)病率為1∶1 221。

2012年《剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠診斷和治療共識》[5]指出，CSP臨床表現(xiàn)并無特異性，診斷主要依賴超聲檢查。Rotas等[6]報道38.6%的CSP患者存在無痛性陰道流

血，15.8%的患者同時有下腹痛以及陰道出血，8.8%的患者只有下腹痛，還有36.8%的患者無任何癥狀。Osborn等[7]分析發(fā)現(xiàn)陰道流血或腹痛是CSP 患者的常見癥狀，但是至少1/3的患者無任何癥狀。CSP由于其特殊的種植部位，外生型在孕早期即可能發(fā)生出血甚至子宮破裂，危險性極大[8]。因此，2016年《剖宮產(chǎn)術后子宮瘢痕妊娠診治專家共識》[9]提出，CSP應該早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，但是，如何能夠做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷。本研究的目的在于通過回顧性病例對照研究，來尋找對早孕期CSP診斷有意義的臨床特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究設研究組和對照組，研究組為經(jīng)超聲診斷的早孕期剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠患者，對照組為有剖宮產(chǎn)史的正常宮內(nèi)早孕患者。研究對象在2014至2016年間在首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院生殖調(diào)節(jié)科就診時要求終止妊娠的早孕患者中選取。入選標準為：①孕周≤8周；②至少有一次剖宮產(chǎn)病史。排除標準為：①妊娠異常，如滋養(yǎng)葉細胞疾病，葡萄胎或多胎妊娠。②不完全流產(chǎn)，無論是自然流產(chǎn)還是藥物或人工流產(chǎn)術后。③宮腔內(nèi)其他位置的異位妊娠，如子宮下段妊娠、宮頸妊娠等。④伴隨有心、肝、腎等臟器的慢性疾病，或結締組織疾病以及免疫系統(tǒng)疾病。研究組入選206例，對照組按照1∶2的比例，根據(jù)隨機數(shù)字表隨機選取412例有剖宮產(chǎn)史的宮內(nèi)早孕的患者。

1.2 研究方法

采取回顧性病例對照研究的方法，收集研究對象此次妊娠的臨床數(shù)據(jù)資料，癥狀如停經(jīng)天數(shù)、陰道出血、下腹痛、妊娠反應情況等，體征包括生命體征(血壓、平均動脈壓、心率、體溫等)、婦科檢查情況、子宮位置及子宮壓痛等?；灆z查如血常規(guī)、尿酮體檢查等。有惡心、嘔吐等早孕反應的患者尿酮體陽性的為妊娠劇吐。所有生命體征指標均為患者靜息狀態(tài)下測量所得。

1.3 超聲檢查以及診斷標準

所有患者均應用超聲檢查進行診斷。超聲儀器為Hitachi Ascendus EZU-MT28-S1(Hitachi Medical公司，日本)，經(jīng)陰道探頭為V53W，聯(lián)合使用的經(jīng)腹部探頭為C715。采用Godin等[10]提出的CSP超聲診斷標準：①宮腔內(nèi)無妊娠囊；②宮頸管內(nèi)空虛無妊娠囊；③胎囊位于子宮峽部前壁，其周圍為瘢痕的間質(zhì)所包繞；④膀胱和妊娠囊之間的肌壁薄弱，用來與宮頸妊娠或子宮下段妊娠相鑒別。

1.4 血常規(guī)檢查

應用血液學自動分析儀Sysmex XE-2100(Sysmex公司，日本)檢測，紅細胞數(shù)(red blood cells，RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細胞壓積(red blood cell volume，HCT)、紅細胞分布寬度(distribution width of red blood cells，RDW)、白細胞(white blood cells，WBC)、血小板(platelets，PLT)、血小板壓積(platelet pressure，PCT)以及血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)等。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀比較

研究組和對照組停經(jīng)天數(shù)、早孕期的惡心不適以及妊娠劇吐的患者比例，差異均無統(tǒng)計學意義。但是停經(jīng)后陰道流血以及下腹痛的患者比例，研究組多于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，詳見表1。

2.2 兩組臨床體征比較

研究組和對照組血壓、體溫差異均無統(tǒng)計學意義。研究組的心率快于對照組，雖差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，但是數(shù)值仍在正常值范圍之內(nèi)。研究組中前位子宮占比明顯增大，子宮壓痛的比例多于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，詳見表2。

表1 研究組和對照組臨床癥狀比較Tab.1 Comparison of clinical symptoms between the two groups

表2 研究組和對照組臨床體征比較Tab.2 Comparison of clinical signs between the two groups

2.3 兩組血常規(guī)比較

研究組白細胞數(shù)量增加，血小板的數(shù)量和血小板壓積升高，與對照組間的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。紅細胞含量、血紅蛋白含量、紅細胞壓積、白細胞中主要分類中性粒細胞以及淋巴細胞占比，兩組均差異均無統(tǒng)計學意義，詳見表3。

表3 研究組和對照組血常規(guī)指標比較Tab.3 Comparison of complete blood count between the two groups

表3 研究組和對照組血常規(guī)指標比較Tab.3 Comparison of complete blood count between the two groups

ItemStudy group(n=206)Control group(n=412)t/χ2P WBC/(×109 g·L-1)7.74(6.71,8.77)7.27(6.07,8.37)3.6530.001??RBC/(×1012g·L-1)4.305(4.06,4.56)4.26(4.07,4.50)1.0430.297Hb/(g·L-1)129(121,135)130(122,135)0.5860.558HCT/%37.6(35.4,39.4)37.7(36.1,39.4)0.7320.464RDW/%12.7(12.3,13.2)12.7(12.3,13.1)0.0010.999L/%25.4±7.4526.26±6.441.4830.138N/%67.91±8.1567.35±6.920.8490.396PLT/(×109 g·L-1)248.84±58.47238.61±57.732.0670.039?PCT/%0.25(0.22,0.28)0.24(0.21,028)2.1320.033?MPV/L10.20(9.60,10.83)10.10(9.50,10.80)1.0590.290PDW/%11.50(10.40,12.80)11.20(10.20,12.80)1.0750.282 ?P<0.05,??P<0.01;WBC:white blood cells; RBC: red blood cells;Hb:hemoglobin ;HCT:red blood cell vol-ume ;RDW:distribution width of red blood cells; L:lymphocyte; N:neutrophil;PLT:platelets;PCT:platelet pressure;MPV:mean platelet volume;PDW:platelet distribution width.

2.4 Logistic回歸分析

陰道流血、下腹痛、心率、子宮位置、子宮壓痛、白細胞數(shù)量、血小板以及血小板壓積均為兩組間差異有統(tǒng)計學意義的變量。將上述變量構建Logistic回歸模型進行多變量逐步回歸分析顯示，陰道流血、下腹痛及子宮壓痛為與CSP高度相關的變量，詳見表4。

表4 Logistic 回歸分析Tab.4 Logistic regression with significant parameters

3 討論

CSP作為宮內(nèi)異位妊娠的一種，在早孕期首先有著妊娠的臨床特點，停止月經(jīng)來潮，妊娠早期會出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐等不適，極少一部分人會出現(xiàn)妊娠劇吐，導致尿酮體陽性。其二，宮內(nèi)妊娠可能伴發(fā)的相關的陰道出血和腹痛，如先兆流產(chǎn)等。第三，瘢痕妊娠異常種植部位所導致的陰道出血和腹痛。

本研究顯示，陰道流血與腹痛癥狀，與CSP高度相關。瘢痕子宮的妊娠，若早孕期出現(xiàn)陰道流血，發(fā)生CSP的可能性較沒有陰道流血的患者增加10.38倍。而出現(xiàn)下腹痛時，發(fā)生CSP的可能性較沒有腹痛的患者增加近4倍。CSP由于受精卵著床位置的異常，導致出血和腹痛的癥狀更容易出現(xiàn)。通過對瘢痕妊娠切除子宮的病例標本[11]顯示，瘢痕部位局部蛻膜缺損，肌層愈合不佳，排列紊亂，存在小的微管裂隙。當受精卵著床于此時，滋養(yǎng)細胞沿著缺損微管深植于瘢痕的間質(zhì)內(nèi)，一方面由于瘢痕處缺乏良好蛻膜層，孕激素受體缺乏，受精卵著床不良，易出現(xiàn)出血、腹痛等類似流產(chǎn)的癥狀，另一方面局部缺乏蛻膜的保護，滋養(yǎng)細胞浸潤間質(zhì)和肌層內(nèi)血管，直接造成局部的出血[12]。Qian等[13]研究報道，CSP發(fā)病伴隨的陰道出血或者腹痛，同時也是復發(fā)性CSP發(fā)病的高危因素，相比于沒有癥狀的 CSP，復發(fā)CSP的風險增加3.52倍。

本研究還顯示，臨床體征中反映生命體征的體溫和血壓等項目變化不大，雖然心率增快與CSP相關，但是其均值尚在正常范圍之內(nèi)。說明早孕期的CSP正如宮內(nèi)妊娠一樣，在沒有引起大出血等急診情況的前提下，并不會造成生命體征的顯著變化。子宮壓痛的體征與腹痛癥狀一致，與疾病有著較高的相關性，研究組子宮壓痛68例(33%)，而對照組有88例(21.4%)。子宮的壓痛可能因為CSP異常種植，侵犯血管，造成局部組織的損傷以及出血，局部的炎性反應，前列腺素的釋放，造成患者的疼痛感受[11]。關于子宮的位置，本研究顯示，研究組前位子宮的占比明顯較對照組高，而在Logistic回歸分析中，該項與后位子宮相比，差異無統(tǒng)計學意義，說明子宮的位置與CSP的發(fā)生并無明顯相關。子宮的正常位置依靠子宮韌帶和骨盆底肌肉和筋膜的承托作用，圓韌帶和骶韌帶都是維持子宮前傾的位置，剖宮產(chǎn)后的子宮有的會因為術后粘連，固定于前腹壁，是形成前位子宮多見的原因。

血常規(guī)檢查是必查項目，且常先于超聲檢查。本研究顯示，研究組的血小板總數(shù)、血小板壓積高于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義。血小板是許多活性因子的原材料，這些因子與炎性反應及組織的損傷和修復過程相關[14]。CSP的絨毛滋養(yǎng)細胞侵蝕瘢痕處的間質(zhì)以及血管，造成局部組織的損傷、出血等改變[12]，激活血小板，啟動凝血機制，病理性引起血小板的升高。Artunc Ulkumen 等[15]研究發(fā)現(xiàn)輸卵管異位妊娠(tubal ectopic pregnancy，TEP)與正常妊娠對比，血小板的上升差異有統(tǒng)計學意義。雖然在多因素Logistic回歸分析中，血小板的數(shù)量與CSP并無顯著相關，但是，CSP作為一種與異常出血密切相關的異位妊娠，這個臨床現(xiàn)象與疾病的關系值得進一步研究。

本研究也顯示，研究組白細胞數(shù)量高于對照組，雖其均值尚在正常范圍之內(nèi)，但差異有統(tǒng)計學意義，在多因素Logistic回歸分析中，亦體現(xiàn)與疾病存在相關性。白細胞數(shù)的增加與炎性反應密切相關，瘢痕妊娠局部的病理反應出血，導致的炎性反應、白細胞動員、釋放炎性介質(zhì)如前列腺素等導致子宮收縮，引發(fā)疼痛感受。由于本研究組均為早孕期沒有合并癥的CSP，可能在檢驗中，不能觀察到白細胞與CSP疾病嚴重程度的關系，二者的相關性值得進一步研究。同時，炎性反應是否是CSP發(fā)病的原因，也值得進一步研究。目前文獻缺乏對CSP的發(fā)病機制的研究，而對輸卵管妊娠的發(fā)病機制的研究較多。輸卵管妊娠作為最常見的異位妊娠，其發(fā)病主要原因就是輸卵管的炎性反應。輸卵管在炎性反應損傷時釋放促炎信號，其分泌的炎性反應因子可能誘導胚胎種植[16-18]，從而導致異位妊娠(ectopic pregnancy，EP)。EP的發(fā)生率一般為1%～2%，但是試管嬰兒(in-vitro fertilization，IVF)后EP的發(fā)病率卻升高至2%～5%，當然其中多見的輸卵管妊娠，也可以見到CSP的身影。而IVF最初的應用為輸卵管堵塞的患者，輸卵管堵塞最多見的原因就是炎性反應，因此研究最多的就是炎性反應機制[19]，吸引放置在宮腔的胚泡著床于宮腔之外的地方。Lekovich等[20]研究了炎性反應因子白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β) 和白細胞介素-1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA)與EP的關系，他發(fā)現(xiàn)在IVF術后發(fā)生的EP中，早在首次妊娠試驗陽性4 d之前，也就是周期的第24天及28天，相較于IVF的其他結局，包括宮內(nèi)活胎、流產(chǎn)、生化妊娠、尿妊娠試驗陰性，EP組的IL-1β水平以及 IL-1β與IL-1RA比值均顯著升高，提示IL-1β水平以及 IL-1β與IL-1RA比值對EP的預測作用。那么同樣是異位妊娠的CSP，是否與輸卵管妊娠的發(fā)病原因有著類似的機制呢？ Ben Nagi等[21]報道在切除的子宮瘢痕里可以看到殘留的縫線、組織的纖維化和慢性炎性反應。由于剖宮產(chǎn)術后形成的憩室，會引起異常子宮出血，而出血本身也可以誘發(fā)局部的炎性反應[22]。炎性反應因素，是剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠發(fā)病的機制，還是疾病的表現(xiàn)，還是兼而有之，需要更多地研究來證實。

結論：剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠盡管早孕期臨床特點缺乏特異性，對于有剖宮產(chǎn)史的婦女再次妊娠，妊娠早期出現(xiàn)陰道流血、腹痛和子宮壓痛等癥狀體征，要警惕CSP，尤其是出現(xiàn)陰道流血的癥狀，發(fā)生CSP的可能性較沒有陰道出血者升高10倍。對于有剖宮產(chǎn)史的早孕期婦女，血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血小板和白細胞數(shù)量升高，盡管可能部分患者沒有癥狀，也需要警惕CSP。