焦寒偉 王紅均 趙宇 伍莉 帥學宏 陳吉軒

摘要細胞自噬（Autophagy）是細胞將受損的細胞器、廢棄細胞質和變性或衰老的蛋白質轉運至溶酶體（Lysosome），并進行酶解的一個生物學過程。在真核生物中，細胞自噬是一個高度保守的過程，而自噬是細胞的一種自我保護機制，維持了細胞內穩(wěn)態(tài)。自噬在細胞程序性死亡（Programmed cell death，PCD）、心血管疾病、肝臟疾病、神經性疾病、癌癥與腫瘤以及自身免疫性疾病等多種疾病過程扮演了重要的角色。該文綜述了細胞自噬與多種疾病的研究進展，提示了細胞自噬在免疫相關性疾病過程中發(fā)揮著重要的調控作用，從而闡明細胞自噬可能作為疾病治療的新靶點和突破口，為治療免疫相關性疾病做鋪墊。

關鍵詞細胞自噬;溶酶體;真核生物;疾病

中圖分類號Q291文獻標識碼A文章編號0517-6611（2019）02-0010-05

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2019.02.004

細胞自噬（Autophagy or autophagocytosis）是真核生物中細胞將自身胞漿蛋白或損傷細胞器包裹形成囊泡，并在溶酶體降解回收再利用的代謝過程。早在1963年，自噬被比利時科學家 Christian deDuve 在溶酶體國際會議上首次提出[1-2]，隨著研究者們進一步研究確定，細胞自噬是一種重要的維持機體內代謝平衡自我保護機制[3]，大多數自噬是非特異的，也有部分自噬過程具有特異性，如當細胞器發(fā)生損傷或功能缺失時，細胞器某些部分將會被自噬體吞噬，再與溶酶體融合發(fā)生降解，這一過程被稱為選擇性自噬（Selective autophagy）[4] 。通常細胞自噬被分為巨型細胞自噬（Macroautophagy）、微型細胞自噬（Microautophagy）、 分子伴侶介導的細胞自噬（Chaperone mediated autophagym，CMA）這3種類型[5]，如圖1所示。巨型細胞自噬（Macroautophagy）又稱大自噬，是指細胞內新生的杯狀脂質雙層包裹胞漿蛋白和細胞器形成自噬體，并運輸到溶酶體形成自噬溶酶體再降解的自噬行為;微型細胞自噬（Microautophagy），又稱小自噬，是指不形成自噬體，通過溶酶體膜的內凹、突起或分隔，直接吞入胞漿的自噬行為[6];分子伴侶介導的細胞自噬（chaperone mediated autophagym，CMA），是指由分子伴侶將靶蛋白轉運到溶酶體進行自噬的行為，主要見于哺乳動物細胞，通常我們所說的自噬也是研究最多的是巨自噬[7]。

自噬的啟動主要取決于自噬相關基因（ATG），自1997年日本大隅良典研究組在酵母菌中發(fā)現第一個自噬相關基因ATG1后，人們陸續(xù)研究發(fā)現了30多個基因與自噬有關[8]，這些基因或編碼的蛋白以不同途徑參與自噬的各個階段。細胞在其發(fā)育過程中，常常遇到一些不良因素的刺激誘導其發(fā)生自噬，如饑餓，當細胞處于饑餓狀態(tài)時，胞內ATP水平下降，引起氧消耗加劇，這一過程間接誘導細胞發(fā)生自噬，通過降解自身胞漿受損的蛋白質或衰老的細胞器來提供所需的營養(yǎng)基礎，保持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定，從而維持生命。誘導細胞發(fā)生自噬現象的因素有很多，除了饑餓，ROS的氧化應激、生長因子缺乏 、蛋白質折疊錯誤或聚集及DNA損傷等不利刺激均可誘導細胞發(fā)生自噬[9]。自噬一旦被誘導后，會經歷以下幾個階段：吞噬泡、自噬小體、自噬溶酶體、降解吞噬物[10]。盡管細胞自噬對其生長發(fā)展，維持生命活動具有促進作用，但是，當自噬不足或過度也會引起細胞死亡，引起各種疾病的發(fā)生。

截至目前，細胞自噬已成為國內外研究的熱門領域之一，愈來愈多的研究結果顯示，自噬不僅對細胞穩(wěn)態(tài)產生一定的保護作用，還對機體發(fā)生發(fā)展多種疾病起關鍵作用[11]。筆者綜述了自噬與細胞程序性死亡、心血管疾病、肝臟疾病、神經性疾病、癌癥與腫瘤以及自身免疫性疾病等多種炎癥性疾病之間的關系。

1自噬參與細胞程序性死亡

細胞程序性死亡（Programmed cell death，PCD）即為機體在一定生理、病理條件下為維持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定，通過基因控制而使細胞主動有序死亡的過程，按其死亡方式分為3種[12-13]，I型PCD即為細胞凋亡，其特征為細胞質和染色質凝聚后分裂成凋亡小體，并可通過吞噬作用去除和降解死亡的細胞，整個過程最大的特點是質膜始終保持完整，胞內物不發(fā)生細胞外泄露，不引發(fā)機體的炎癥反應。Ⅱ型PCD即壞死，是細胞內溶酶體破裂，胞內物流出為特征的死亡，大多數由損傷發(fā)展而來，常引起炎癥反應。Ⅲ型PCD則為自噬，是細胞程序性死亡的一種補充途徑，其主要特征為自噬小體和自噬溶酶體的積累。盡管人們知道自噬參與細胞程序性死亡，并認為其是細胞程序性死亡的機制[14]，但并不完全清楚自噬是如何執(zhí)行細胞死亡或凋亡的二次效應的。

目前，人們普遍認為自噬是細胞程序性死亡的執(zhí)行者和管理者[15]，既可促進PCD也可抑制PCD，自噬過度降解細胞內容物會促進細胞程序性死亡。研究表明[15-16]，Bax、Bak等促凋亡基因和 Bcl-2、Bcl-x等抗凋亡基因的相對平衡在PCD起著至關重要的作用，當不利因素激活Bax、Bak時，會介導細胞色素C的釋放，后者參與凋亡小體的形成。Bcl-2 是一種原癌基因，其編碼蛋白Bd-2具有抗凋亡作用，Bechnl蛋白能通過其BH 3結構域與Bcl-2結合，從而抑制細胞過度自噬引起細胞程序性死亡[17]。Caspase依賴性途徑的激活是細胞程序性死亡的典型特征，死亡相關蛋白激酶DAPk可以通過激活caspase-3、caspase-8等促進PCD[18]，然而，在小鼠胚胎成纖維細胞中，DAPk和DAPk 1不能激活Caspase依賴性途徑，阻止PCD的發(fā)生[19]。RNA干擾atg7和Beclin 1兩個自噬的關鍵基因，嚴重影響caspase抑制劑-誘導的自噬性細胞死亡[20-21]。此外，CHOP和ATF4作為自噬通路中的調節(jié)信號分子，特別是在內質網自噬過程中，它們可以感受內質網應激程度[22]，當內質網應激過度時，CHOP基因表達水平上調，促使Bim轉錄抑制抗PCD基因Bcl-2的表達，并促進BH3的轉錄，活化促凋亡蛋白Bax/Bak，進一步促使細胞程序性死亡。Rubio等[23]報道，當內質網發(fā)生氧化損傷時，會伴隨內質網自噬，將ROS運輸到線粒體，擴大細胞內氧化信號分子，激活caspase-3，導致發(fā)生PCD?？梢?，細胞自噬尤其是內質網自噬參與細胞程序性死亡，但是它們之間還有很多不清楚的地方，有待深入研究。

2自噬與心血管疾病

自噬在許多心血管疾病中扮演著重要的角色，如心力衰竭、心肌損壞或梗死、動脈硬化等，許多刺激因素可促進心肌細胞發(fā)生自噬，一定程度的自噬可以調節(jié)血管生成的程度和速度，對血液循環(huán)有保護作用，但自噬過度則引起不良反應，甚至誘導發(fā)生心血管疾病。

2.1心力衰竭

心力衰竭又稱心衰，是指由于心臟的收縮和（或）舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈血充分運回心臟，導致靜脈血淤積，動脈血液灌注不足，從而引起心臟循環(huán)障礙，此病特征表現為左心衰竭，肺淤血[24]，嚴重影響人們生命安全。

心力衰竭發(fā)病的重要機制是心臟重構[25]，即心臟結構和功能發(fā)生明顯病理變化。Watababe[26]研究發(fā)現，通過節(jié)食可以上調微管細胞內ATG1和短暫的上調心肌細胞內ATP的含量，誘導心肌細胞發(fā)生自噬，抑制心臟重構，防止心力衰竭的發(fā)生。心肌細胞發(fā)生自噬時，細胞內的活性氧（ROS）和雷帕霉素靶蛋白激酶（mTOR）參與血管生成過程[27-28]，mTOR激酶是細胞自噬的抑制基因，當其活性增強時，能夠被S6k1激活，進一步磷酸化，抑制自噬體的形成，減弱心肌細胞自噬作用，進而負調控血管的生成;當mTOR活性被減弱時，則促進自噬體的形成，進而發(fā)生自噬，正調控血管的生成，促進血液循環(huán)，維持心臟正常功能。血管緊張素轉移酶抑制劑藥物也可以促進心肌細胞發(fā)生自噬，進而抵制心臟重構[29]。

Nakai 等[30]曾做過小鼠自噬相關基因Atg5敲除實驗，發(fā)現小鼠在敲除Atg5基因后1周后，負荷增加，左心室擴張明顯，成年時心肌收縮能力和心功能異?，F象都比正常小鼠明顯，表明Atg5基因的缺陷與心肌病和心力衰竭有很大關系。線粒體自噬（mitophagy）是指細胞通過自噬機制選擇性清除多余或損傷線粒體的過程，對于線粒體質量控制以及細胞生存具有重要作用。研究表明，線粒體自噬對心肌細胞Toll樣受體9（TLR9）起一定的保護作用，阻礙其介導炎癥反應的發(fā)生，進一步防止心肌炎和擴張型心肌病的發(fā)生[31]。

2.2動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，As）

As也是一種常見的心血管疾病，其是血管壁在各種刺激因子作用下形成大泡沫樣細胞及大小不一的粥樣斑塊，吸煙、高血壓、高脂血等容易誘導血管壁細胞LC3、Bline-1、p65 等蛋白表達發(fā)生變化，引起血管壁發(fā)生炎癥[32]。7-酮基膽固醇（7-ketocholesterol，7-KC）是一種強致氧化性的膽固醇產物，與動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關，在一定條件下通過上調巨噬細胞內核轉錄因子NF-κB/p65 的表達，激活 NF-κB信號轉導通路，導致巨噬細胞攝取大量7-KC形成凋亡小體，進一步聚集成動脈粥樣硬化斑塊，導致 AS 發(fā)生[33]。

7-酮基膽甾醇-9-羧基壬烷（oxLig-1）[34]作為氧化低密度脂蛋白的成分之一，同樣可以通過調控與動脈粥樣硬化斑塊形成相關的炎癥粘附因子（ICAM-1、VCAM-1和FN1等）和凋亡相關因子（Bcl-2、Bax等）的表達，來激活NF-κB信號傳導通路，引起As。在As發(fā)生早期[35-36]，即粥樣斑塊形成之前，促As因子刺激動脈內膜釋放T淋巴細胞和IFN-r、IL-2和TNF-a等細胞因子，進一步激活血管細胞發(fā)生自噬，將受損的細胞器、變性和衰老的蛋白質轉運至溶酶體進行降解，有利于細胞內各物質循環(huán)，促進損傷血管壁的康復;但在As發(fā)生晚期[37-38]，粥樣斑塊已成熟加劇，血管細胞自噬已不足以去除細胞內的有害物質，進而導致冠狀動脈綜合征的發(fā)生。據李冬[39]等報道，腫瘤壞死因子α（TNF-α）可激活斑塊內平滑肌細胞上Beclin1和LC3的表達，使自噬作用增強。用7-酮膽甾醇（7-ketocholesteryl）作用后的平滑肌細胞，也可導致大量自噬小體的形成和LC3-Ⅱ表達增強，有利于阻止As的發(fā)生[33]。

另外，細胞缺血缺氧也會影響細胞自噬的程度，嚴重者引發(fā)各種心血管疾病。Matsui等[40]研究，心肌微量缺血時，Beclin-1的抑制劑能促進心肌細胞存活，大量缺血時，由于自噬主要提供一定量的 ATP和清除細胞內損壞的細胞器，維持心肌相對穩(wěn)定，但當自噬被過度激活時，自噬會誤將正常細胞器也清除掉，導致心肌死亡，加劇動脈粥樣斑塊及血栓的形成。因此，饑餓、缺血、缺氧等因素均可導致心肌細胞內的活性氧急劇升高，并可能激活ATG4/ATG8自噬通路，如圖2所示，從而導致了心肌細胞發(fā)生自噬。

以上研究結果均表明，一定程度的自噬有助于細胞生長，但過度則可能引起如心肌炎、動脈粥樣硬化以及血栓等疾病的發(fā)生，但自噬究竟對心血管系統(tǒng)危害有多大，是否可以利用自噬這一機制來探究治療心血管疾病的方法，目前還缺少相關報道，有待進一步研究。

3自噬與腫瘤

近年來，自噬已成為腫瘤研究的重點突破口，據報道，自噬活性降低或升高與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有密切關系，這就可能為探究惡性腫瘤的治療方法提供新的思路。據報道[42-44]，蛋白Tor激酶、Beclin -1基因、DAPK激酶、DNAK蛋白-1、Bnip3和Hspin1蛋白是影響腫瘤細胞自噬相關信號通路的主要方因子。臨床上已不斷證實自噬對腫瘤細胞具有雙重作用，即抑制腫瘤的發(fā)生和促進腫瘤的發(fā)生。

3.1自噬抑制腫瘤

主要體現在Beclin-1及其產物上，Beclin-1是腫瘤抑制基因[45]，當腫瘤細胞代謝廢物不斷積累時，Beclin 1基因被激活，啟動細胞自噬，清除胞內損壞的細胞器和錯誤折疊的蛋白質，維持遺傳物質的穩(wěn)定性，從而抑制腫瘤的發(fā)生。在哺乳動物細胞內，Beclin 1基因與酵母的atg 6/vps 30是同源基因[46]，也是自噬體形成所必須的基因，其表達缺失會導致細胞自噬活性降低，從而使得廢棄蛋白質和受損細胞器在細胞內大量堆積，進一步誘導腫瘤細胞發(fā)生氧化應激，原癌基因不斷突變，遺傳物質發(fā)生改變，最終加速腫瘤細胞的惡化，誘發(fā)癌變。為證實這一觀點，Yue等[47]曾觀察Beclin 1基因缺失小鼠的生長情況，發(fā)現其患淋巴瘤、肝癌和肺癌等疾病的概率明顯高于正常小鼠，這說明自噬可能通過調控細胞生長或細胞死亡而抑制腫瘤。

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3.2自噬保護腫瘤

主要表現為自噬能夠為腫瘤生長繁殖提供營養(yǎng)基礎[48]，Tor激酶是抑制自噬的關鍵蛋白，它能夠感受細胞內ATP水平，隨著腫瘤細胞的不斷惡化，Tor激酶能感受到細胞缺乏氧氣和營養(yǎng)物質，這時，癌細胞則通過自噬來獲得能量得以生存。磷脂酰肌醇激酶3與蛋白激酶B信號轉導通路影響細胞的生長，當AKT信號通路被激活時，細胞自噬活性降解顯著減少，反之，其自噬率顯著升高[49]。AKT信號通路也能夠與其他激酶相互作用，共同調控腫瘤細胞自噬，如AKT和PDK-1協調激活雷帕霉素，從而負調控自噬;腫瘤抑制基因PTEN與AKT通路相拮抗，從而正調控自噬[50]。

目前，臨床上已有一些治癌藥物很可能是通過上調Beclin 1而調節(jié)神經酰胺介導的細胞自噬而發(fā)揮治療作用，如三苯氧胺[51]。盡管很多研究人員對于細胞自噬是究竟是阻礙腫瘤發(fā)生的屏障，還是妨礙腫瘤的適應性應答持有不同意見，但是，不可置疑的是促進腫瘤細胞自噬率甚至誘導細胞自噬性死亡，是一個值得為尋求治療腫瘤方法而探究的想法。

4自噬與自身免疫性疾病

自身免疫性疾病（Auto immune disease）是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應而導致自身組織損害和器官功能障所引起的疾病，如胰島素依賴型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等都屬于自身免疫性疾病。當機體發(fā)生自身免疫性疾病時，不可避免的會產生炎性癥狀，此時，細胞自噬可以清除病原體和壞死組織，避免炎癥的產生，如果細胞自噬功能障礙，就會使自身免疫性疾病更加嚴重。

4.1胰島素依賴型糖尿?。═IDM）

細胞自噬調控自身免疫性疾病的主要基因有mTOR、IL-10、Atg5、Atg7、以及Atg16L[52-54]。當機體感染病毒等不利因子時，會發(fā)生異常免疫反應，導致胰島B細胞分泌胰島素減少，從而發(fā)生胰島素依賴型糖尿?。═IDM），在患者體內可檢測出抗胰島B細胞抗體。當mTOR高特異性自噬抑制劑被異常激活時，會抑制細胞自噬相關的功能，細胞自噬就不能及時清除體內的凋亡小體，導致細胞中存在大量的凋亡小體，凋亡小體增多是導致自身抗原持續(xù)升高的重要因素，從而加劇疾病的發(fā)生[55]。亢君君[56]等觀察了用雷帕霉素處理后的小鼠，在一段時間內出現食欲和飲水增加、血糖升高、體重降低的現象，且有胰島炎癥。

4.2類風濕關節(jié)炎（Rheumatoidarthritis，RA）

RA是以滑膜炎和破壞性關節(jié)炎為主要表現的一種全身性慢性對稱性自身免疫性疾病，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體是RA患者的的一個高度特異性的指標，其發(fā)病機制與免疫T細胞異?；罨虰細胞平衡失控密切相關[57]。據報道[58]，自噬基因Atg5、Atg7在自噬過程中扮演呈遞環(huán)瓜氨酸肽的作用，Kovacs[59]等將小鼠Atg3、Atg5和Atg7基因敲除后，發(fā)現小鼠外周血中T淋巴細胞和B淋巴細胞的數量明顯減少，滑膜成纖維細胞和破骨細胞中的凋亡小體增加。造成這種現象的原因可能是，細胞自噬相關基因敲除后，細胞自噬功能障礙，使線粒體數量減少，導致活性氧的增加從而引起淋巴細胞死亡，從而誘發(fā)RA的發(fā)生。

4.3系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

各種因素相互作用，引起B(yǎng)淋巴細胞失調增生，產生大量自身抗體，并與體內相應的自身抗原結合形免疫復合物，沉積在皮膚、關節(jié)、腎臟及心臟等部位，特別是含有DNA或RNA的免疫復合物，能夠激活B細胞表面的Toll 9樣受體，產生大量IFN-a，引起炎癥反應[60]?；蚪M顯示，Agt5基因上游5個單核苷酸多態(tài)性位點（SNP），該位點與SLE易感性密切相關，若Atg5基因發(fā)生突變或缺失，很大可能會造成SLE。此外，mTOR激酶作為細胞自噬的抑制基因，若在SLE患者淋巴細胞中，mTOR激酶被異常激活，細胞自噬功能降低，導致淋巴細胞中的凋亡小體增多，加劇SLE的發(fā)生[61]。目前，研究者們對SNP如何影響Atg5的機理還不是完全清楚，弄清這一作用機制可作為臨床治療SLE的新靶點。

5展望

自噬是維持機體和自身穩(wěn)態(tài)的一種重要的調節(jié)機制，在真核生物中進化過程中高度保守。細胞自噬與細胞凋亡、細胞衰老一樣，是十分重要的生物學現象，參與發(fā)育、穩(wěn)態(tài)的維持等多種生物學過程，故自噬是繼凋亡之后的研究熱點之一。盡管目前大家對細胞自噬與疾病的關系，以及如何疾病的調控機制還不完全清楚，但是毋庸置疑在細胞發(fā)生自噬過程中，存在許多重要的調控位點，這些位點可以作為研究某些藥物的新靶點，給人們在預防和治療疾病方面提供了新思路。筆者綜述細胞自噬與多種疾病的研究進展，提示了細胞自噬在免疫相關性疾病過程中發(fā)揮著重要的調控作用，從而闡明細胞自噬可能作為治療免疫相關性疾病做鋪墊。堅信經過研究者們的不懈努力，對自噬與免疫相關性疾病疾病關系進一步探索，細胞自噬會發(fā)揮出其巨大的潛在作用。

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