李嘉麗 溫靜 周甦 莫穆隆 鐘大明 梁柱石

摘要：目的? 探索主動(dòng)隨訪督導(dǎo)管理模式干預(yù)乙型肝炎肝硬化患者長期依從抗病毒治療的效果。方法? 回顧分析我院32例乙型肝炎肝硬化代償期患者，在每個(gè)月主動(dòng)隨訪督導(dǎo)2次的管理模式干預(yù)下長期用恩替卡韋抗病毒治療的依從性，治療后乙型肝炎病毒標(biāo)志物變化情況，肝組織炎癥分級(jí)及纖維化分期。結(jié)果? 在主動(dòng)隨訪中發(fā)現(xiàn)，有34.38%患者有中斷抗病毒治療念頭，經(jīng)過督導(dǎo)教育全都能夠繼續(xù)堅(jiān)持治療;經(jīng)過（31.75±28.28）周治療，所有患者HBV-DNA低于檢測(cè)線下限，HBeAg陽性的患者發(fā)生轉(zhuǎn)換率為45.45%;經(jīng)過（305.00±147.36）周治療后，肝組織炎癥評(píng)分均值由（3.88±0.33）分降至（2.28±0.68）分，肝組織纖維化評(píng)分均值由（4.00±0.00）分降至（2.13±0.79）分，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（P<0.01）;肝組織炎癥與纖維化評(píng)分呈現(xiàn)降級(jí)改變率分別為96.88%、93.75%。結(jié)論? 通過主動(dòng)隨訪督導(dǎo)管理模式干預(yù)，乙型肝炎肝硬化患者能良好地長期依從抗病毒治療，有助于長期持續(xù)抑制HBV-DNA復(fù)制，致使肝臟組織的炎癥及纖維化獲得減輕。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎肝硬化;肝炎癥分級(jí);肝纖維化分期;恩替卡韋;隨訪管理

中圖分類號(hào)：R473.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.060

文章編號(hào)：1006-1959（2019）10-0178-03

Abstract：Objective? To explore the effect of active follow-up supervision and management mode on long-term adherence to antiviral therapy in patients with hepatitis B cirrhosis. Methods? A retrospective analysis of 32 patients with hepatitis B cirrhosis in our hospital， the long-term follow-up of entecavir antiviral treatment under the intervention of two consecutive management modes of monitoring， the change of hepatitis B virus markers after treatment Situation， liver tissue inflammation grade and fibrosis stage. Results? In the active follow-up， 34.38% of the patients had the idea of interrupting antiviral therapy. After supervised education， they were able to continue treatment. After （31.75±28.28） weeks of treatment， all patients had lower HBV-DNA than the lower limit of detection line， HBeAg-positive The conversion rate of patients was 45.45%; after （305.00±147.36） weeks of treatment， the mean score of liver tissue inflammation score decreased from （3.88±0.33） to （2.28±0.68）， and the mean liver fibrosis score was （4.00±0.00）. The score was reduced to （2.13±0.79） points，the statistical significance was significant （P<0.01）; the liver tissue inflammation and fibrosis scores showed a degraded rate of change of 96.88% and 93.75%， respectively. Conclusion? Through active follow-up supervision and management mode intervention， patients with hepatitis B cirrhosis can long-term adherence to antiviral therapy， which can help to inhibit HBV-DNA replication for a long time， resulting in the reduction of inflammation and fibrosis of liver tissue.

Key words：Hepatitis B cirrhosis;Liver inflammation grading;Liver fibrosis staging;Entecavir; Follow-up management

目前對(duì)乙型肝炎肝硬化的治療主要是應(yīng)用核苷（酸）類似藥物，在持續(xù)抑制HBV復(fù)制情況下，可以減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，改善肝纖維化，延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期的進(jìn)展[1-3]。然而在漫長的療程中有許多患者抗病毒依從性差、不規(guī)范用藥或隨意停藥等，未能獲得有效持續(xù)抑制HBV的復(fù)制，導(dǎo)致治療失敗的問題累累發(fā)生[4，5]。為了使乙型肝炎肝硬化患者能夠堅(jiān)持長期依從抗病毒治療，獲得持續(xù)抑制HBV的復(fù)制，阻止代償期肝硬化向失代償期進(jìn)展，于2006年我院建立了慢性肝病電腦隨訪管理系統(tǒng)，對(duì)慢性乙型肝炎及其肝硬化患者抗病毒治療實(shí)行主動(dòng)隨訪督導(dǎo)管理，其中有32例乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行了2次肝活檢觀察，現(xiàn)將這組患者在主動(dòng)隨訪督導(dǎo)管理下長期依從抗病毒治療的效果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 回顧分析2006年1月～2016年10月在廣西壯族自治區(qū)梧州市第三人民醫(yī)院肝病科住院部或門診斷乙肝肝硬化并做過2次肝活檢觀察的32例患者的病例資料，其中男23例，女9例，年齡19～56歲，平均年齡（36.94±8.98）歲。全組病例治療前HBsAg和HBV-DNA陽性，肝活檢肝組織纖維化分期達(dá)到S4，但肝功能處于代償期，剔除合并其他病毒感染、合并其他疾病、治療前肝功能已失代償?shù)牟±１狙芯拷?jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查同意。

1.2抗病毒治療? 所有患者遵醫(yī)囑在第1次肝活檢確診為乙肝肝硬化后開始服用恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100019）0.5 mg/d抗病毒治療，如果患者在治療過程出現(xiàn)應(yīng)答不佳或耐藥，則按療程所處年代發(fā)布的《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》調(diào)整用藥方案。部分肝功能明顯異常的患者加用甘草酸制劑護(hù)肝治療，在肝功能復(fù)常后只服核苷酸類似物抗病毒治療。

1.3臨床檢驗(yàn)監(jiān)測(cè)? 所有患者在治療前行肝活檢和檢測(cè)肝腎功能、甲胎蛋白（AFP）、血常規(guī)、乙肝兩對(duì)半、HBV-DNA、B超或CT等。在治療初期每月復(fù)查1次，待獲得病毒學(xué)完全應(yīng)答后每3～6個(gè)月復(fù)查1次。肝腎功能、AFP檢測(cè)使用德國羅氏公司產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀COBAS C-311及進(jìn)口配套試劑;HBV-DNA定量檢測(cè)使用ABI7500實(shí)時(shí)熒光定量?jī)x和國產(chǎn)試劑;乙肝兩對(duì)半定量使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA），肝膽脾B超采用美國GE公司生產(chǎn)的LDGIQ400CL B超診斷儀。在抗病毒治療超過144周以上行第2次肝活檢，肝病理診斷按《2000年全國傳染病與寄生蟲病會(huì)議修訂的病毒性肝炎防治方案》，在第2次肝活檢診斷后，再用同等條件對(duì)兩次肝活檢的病理片重新閱讀復(fù)核診斷。

1.4主動(dòng)隨訪督導(dǎo)管理? 患者的診治及觀察由肝病?？漆t(yī)生實(shí)施，經(jīng)患者知情同意后將診治情況錄入電腦隨訪管理系統(tǒng)，錄入的內(nèi)容包括患者姓名、性別、年齡、住址、聯(lián)系電話或微信號(hào)以及病情摘要、檢驗(yàn)結(jié)果、診斷、所用藥物等。隨訪督導(dǎo)管理由1名高年資主管護(hù)師專職負(fù)責(zé)，主動(dòng)每個(gè)月用電話或微信與患者聯(lián)系2次，一是了解患者存在問題：①對(duì)乙型肝炎肝硬化治療需要持續(xù)抑制HBV DNA復(fù)制是否認(rèn)知;②是否能夠做到遵從醫(yī)囑規(guī)范服藥;③有無不良反應(yīng)發(fā)生;④治療費(fèi)用是否有壓力，堅(jiān)持依從治療有何困難;二是對(duì)患者督導(dǎo)及幫助：①對(duì)患者進(jìn)行規(guī)范化抗病毒治療宣教，督導(dǎo)患者要遵從醫(yī)囑規(guī)范服藥和復(fù)診監(jiān)測(cè);②解答患者的疑慮和問題;③向患者傳達(dá)當(dāng)前世界治療成果信息，并分享取得良好療效的實(shí)例，增強(qiáng)患者治療的信心;④指導(dǎo)患者家庭防護(hù);⑤安排患者復(fù)診時(shí)間，幫助患者預(yù)約醫(yī)生。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 應(yīng)用PEMS 3.1軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用？字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著。

2結(jié)果

2.1維護(hù)患者依從治療的效果? 在主動(dòng)隨訪過程中發(fā)現(xiàn)34.38%（11/32）患者曾有中斷治療有的念頭，其中因家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過重而想停藥5例，擔(dān)心長期服藥會(huì)發(fā)生不良影響而想停藥3例，厭煩長期服抗病毒藥而想停藥2例，聽信非專業(yè)醫(yī)生意見認(rèn)為不需長期服抗病毒藥而想停藥1例。發(fā)現(xiàn)問題后通過加強(qiáng)對(duì)患者進(jìn)行抗病毒治療宣教，沒有發(fā)生中斷抗病毒治療超過3 d以上的情況，所有患者都能繼續(xù)依從抗病毒治療。

2.2乙型肝炎病毒標(biāo)志物變化情況? 32例肝硬化患者在應(yīng)用抗病毒治療后HBV-DNA全都低于檢測(cè)線下限，HBV-DNA低于檢測(cè)線下限的時(shí)間為（31.75±28.28）周;治療前有11例患者HBeAg陽性，治療后有10例患者HBeAg陰轉(zhuǎn)，HBeAg陰轉(zhuǎn)率90.91%，有5例患者發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換，HBeAg轉(zhuǎn)換率45.45%。

2.3肝組織炎癥分級(jí)和肝纖維化分期的變化? 治療前肝組織炎癥為G3者3例，G4者28例，全組炎癥評(píng)分均值（3.88±0.33）分;治療后G1者3例，G2者18例，G3者10例，G4者1例，全組炎癥評(píng)分均值（2.28±0.68）分。治療前后比較，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（t=11.841，P=0.000）。有31例（96.88%）患者的肝組織炎癥分級(jí)發(fā)生了變化。治療前肝組織纖維化分期為S4者32例，全組肝組織纖維化評(píng)分均值（4.00±0.00）分，治療后S1者6例，S2者18例，S3者6例，S4者2例，全組肝組織纖維化評(píng)分均值（2.13±0.79）分，治療前后比較，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（t=12.835，P=0.000），有30例（93.75%）患者的肝組織纖維化分期發(fā)生了變化。

3討論

對(duì)乙型肝炎肝硬化的治療，我國的慢性乙型肝炎防治指南以及美國肝病學(xué)會(huì)指南、歐洲肝病學(xué)會(huì)指南、亞太肝病學(xué)會(huì)指南均主張長期應(yīng)用核苷（酸）類似物藥抑制病毒復(fù)制[6-8]。應(yīng)用核苷（酸）類似物治療需要長期堅(jiān)持規(guī)范服藥和定期監(jiān)測(cè)，雖然口服治療很方便，但須然而在漫長的療程中并非所有的患者每天都能依從規(guī)范的治療，唐紅梅等[9]調(diào)查顯示抗病毒治療患者的依從性和用藥滿意度不盡人意，劉湘云等[10] 報(bào)道有69%的患者不能依從規(guī)范的抗病毒治療?；颊叩奈幕潭鹊?、缺乏慢性乙型肝炎知識(shí)、存在核苷類藥物不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)收入低以及健康信念、就診醫(yī)院、社會(huì)支持是獨(dú)立影響因素，其中患者的意識(shí)及信念是最主要的影響因素[11，12]。隨意中斷抗病毒治療絕對(duì)多數(shù)患者病情都會(huì)復(fù)發(fā)，梁嘉儀等[13]報(bào)道在停藥后第6、12、18、24、36、48個(gè)月，累計(jì)復(fù)發(fā)率別為52.3%、70.0%、74.3%、76.7%、82.4%、88.4%。中斷抗病毒治療后可能會(huì)引起一系列不良的嚴(yán)重后果，包括病毒反彈、耐藥，以及病情的進(jìn)一步進(jìn)展，造成后續(xù)治療困難及治療成本增加，甚至在短期內(nèi)發(fā)生肝衰竭而死亡[14]。關(guān)于提高乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療依從性的方式方法有多種多樣，但最需重視的仍是影響治療依從性的因素并提出針對(duì)性干預(yù)措施，才有可能獲得最佳衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)效益[4]。

本組患者在療程中隨訪發(fā)現(xiàn)有34.38%患者曾有想中斷治療的念頭，主要原因有家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過重、擔(dān)心長期服藥會(huì)發(fā)生不良影響、厭煩長期服抗病毒藥、聽信非專業(yè)醫(yī)生意見認(rèn)為不需長期服抗病毒藥等，這些似乎是國內(nèi)較為普遍的現(xiàn)象[9，15]。經(jīng)過主動(dòng)隨訪督導(dǎo)，全組患者都能繼續(xù)依從抗病毒治療，說明主動(dòng)隨訪督導(dǎo)管理的干預(yù)可有效地讓患者堅(jiān)持長期服抗病毒藥?；颊邎?jiān)持長期服抗病毒的結(jié)果HBV-DNA水平全都低于檢測(cè)線下限，經(jīng)過（305.00±147.36）周持續(xù)抗病毒治療，肝組織炎癥和肝組織纖維化評(píng)分發(fā)生降級(jí)率分別為96.88%、93.75%，其中肝組織炎癥分級(jí)評(píng)分由（3.88±0.33）分降至（2.28±0.68）分，肝組織纖維化分期評(píng)分由（4.00±0.00）分降至（2.13±0.79）分。

綜上所述，通過主動(dòng)隨訪督導(dǎo)管理模式干預(yù)，乙型肝炎肝硬化患者能良好地長期依從抗病毒治療，有助于長期持續(xù)抑制HBV-DNA復(fù)制，致使肝臟組織的炎癥及纖維化獲得減輕。

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收稿日期：2018-10-26;修回日期：2018-11-8

編輯/張建婷