胡雪蓮，李英博，張恩娟

（1．中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400037；2．重慶醫(yī)科大學(xué)人體機(jī)能實(shí)驗(yàn)室，重慶 400016）

口腔崩解片（ODTs）為特殊片劑，不用水或用極少量水就能在口腔內(nèi)迅速崩解，分散或溶解于唾液中，患者僅需幾個(gè)吞咽動(dòng)作即可完成服藥過(guò)程[1]?？谇槐澜馄饕獌?yōu)點(diǎn)就是服用方便，特別適用于存在吞咽困難的患者及老幼患者，可大大提高服藥依從性[2-5]。崩解劑的崩解機(jī)制及崩解過(guò)程對(duì)口腔崩解片的成功設(shè)計(jì)起著至關(guān)重要的作用[6-7]，其中水分的快速滲透是影響崩解時(shí)間的關(guān)鍵因素。本研究中設(shè)計(jì)了自制微量吸水測(cè)定裝置，并以不同的崩解劑制得的口腔崩解片作為測(cè)試片，研究其吸水過(guò)程，并與崩解時(shí)間進(jìn)行相關(guān)性研究，為口腔崩解片處方篩選提供參考。

1 儀器與試藥

1．1 儀器

78X型片劑四用測(cè)定儀（上海黃海制藥廠）；FA2004型電子天平（上海天平儀器廠）；TDP型單沖式壓片機(jī)（上海第一制藥機(jī)械廠）；微量吸水測(cè)定裝置（自制）。

1．2 試藥

低取代羥丙基纖維素（L-HPC，浙江湖州食品化工聯(lián)合公司）；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，德國(guó)JRS藥用輔料公司）；羧甲基淀粉鈉（CMS-Na，德國(guó)JRS藥用輔料公司）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CMC-Na，德國(guó)JRS藥用輔料公司）；微晶纖維素（MCC，德國(guó)JRS藥用輔料公司）；聚乙二醇6000（PEG6000，遼陽(yáng)華興藥用輔料廠）；口腔崩解片（自制）。

2 方法與結(jié)果

2．1 制備

測(cè)試所用空白口腔崩解片主要由MCC、甘露醇、崩解劑和潤(rùn)滑劑等組成，片重100 mg。將4種崩解劑L-HPC，PVPP，CMS-Na，CMC-Na分別按片重6%的用量加入處方中，固定MCC的用量為10%，詳見(jiàn)表1。按各處方比例稱取各種輔料，混合均勻，φ7 mm淺凹沖壓片，硬度1．5 kg。按自制微量吸水測(cè)定裝置設(shè)計(jì)考察各片劑的潤(rùn)濕時(shí)間及吸水量，并測(cè)定體內(nèi)外崩解時(shí)間。

2．2 吸水性能及潤(rùn)濕時(shí)間測(cè)定

自制微量吸水測(cè)定裝置見(jiàn)圖1。該裝置由1只去掉膠頭的小滴管和1根移液管經(jīng)橡膠管相連而成。測(cè)定前，加水使移液管至小滴管口都充滿水，排出氣泡，小滴管管口放一塊與管口相同大小的濾紙，待濾紙完全潤(rùn)濕后，記錄此時(shí)移液管中的水位刻度（V1）。將待測(cè)片劑置濾紙上，同時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)。片劑吸水時(shí)移液管中的水不斷減少，記錄測(cè)試物全部潤(rùn)濕時(shí)的時(shí)間，即為潤(rùn)濕時(shí)間；并記錄此時(shí)移液管中的水位刻度（V2），計(jì)算此段時(shí)間內(nèi)水減少的體積（V2-V1），即為吸水量。每次試驗(yàn)重復(fù)3次，取平均值。結(jié)果見(jiàn)圖2和圖3。將片劑吸水至最大量90%的吸水量的平方（V2）對(duì)相應(yīng)時(shí)間t回歸，得吸水動(dòng)力學(xué)方程為V2=A＋B·t，計(jì)算片劑的吸水滯后時(shí)間（t0），結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 口腔崩解片的處方組成（mg）

圖1 自制微量吸水測(cè)定裝置示意圖

圖2 不同崩解劑對(duì)口腔崩解片吸水過(guò)程的影響

圖3 不同崩解劑對(duì)口腔崩解片潤(rùn)濕時(shí)間的影響

表2 不同崩解劑對(duì)口腔崩解片吸水動(dòng)力學(xué)的影響

2．3 崩解時(shí)間測(cè)定

體外崩解時(shí)間：按2015年版《中國(guó)藥典（四部）》通則0921口腔崩解片的崩解時(shí)限檢查法測(cè)定[8]。自藥片放到崩解籃時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)，至全部崩解并通過(guò)篩網(wǎng)時(shí)停止計(jì)時(shí)，取6片的平均值作為崩解時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 崩解時(shí)間測(cè)定結(jié)果

口腔內(nèi)崩解時(shí)間：選取6名健康成人志愿者，男女各半，年齡20～30歲，每次測(cè)試前用溫水漱口3次，將1片口腔崩解片置舌面上，口腔自然閉合，舌頭盡量保持靜止，可輕微上下活動(dòng)。待感覺(jué)無(wú)沙礫感時(shí)即為完全崩解，將口腔內(nèi)的試驗(yàn)物吐出，并漱口。每人每次重復(fù)測(cè)試3次，每次間隔時(shí)間為30 min。當(dāng)藥片放到舌面時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)，至感覺(jué)完全崩解時(shí)停止計(jì)時(shí)，取6次測(cè)試的平均值作為崩解時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表3。

3 討論

根據(jù)Washburn方程式[9]，水分對(duì)多孔物的滲透決定于多孔物的孔隙率、孔徑分布及材料的親水程度。為便于比較，公式可簡(jiǎn)化為V2=K2·t，其中K為吸水速率常數(shù)（μL·s-1／2）。但當(dāng)待測(cè)物的吸水達(dá)到飽和時(shí)，其吸水量不再隨時(shí)間的延長(zhǎng)而變化。故Washburn方程式只適用于水滲透過(guò)程的起始階段[9]。按方程V2=A＋B·t，令V=0，得t=A／B，此時(shí)的t定義為吸水滯后時(shí)間t0[10]。片劑吸水滯后時(shí)間t0越短，其吸水行為越快。

由表2可見(jiàn)，PVPP片的t0最小，能很快達(dá)到吸水平衡。在相同處方組成及硬度等條件下，PVPP片在30 s時(shí)的吸水量可達(dá)總吸水量的90%；而L-HPC片與CMC-Na片在30 s時(shí)吸水量為總量的50%～60%；CMS-Na 30 s時(shí)吸水量還不到50%（圖2）。因?yàn)镻VPP的纖維結(jié)構(gòu)和交聯(lián)度使其具有很高的吸水性和強(qiáng)烈的毛細(xì)管作用，從而導(dǎo)致極快的吸水速率，促使其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)膨脹而使片劑迅速崩解。CMS-Na的最大吸水量雖然最高，約為PVPP的2．7倍，但因其易形成凝膠，阻礙了水分的快速滲透，因此t0較長(zhǎng)，片劑表面潤(rùn)濕時(shí)間較長(zhǎng)，崩解時(shí)間也較長(zhǎng)。

崩解劑的種類不同，崩解機(jī)制也各異，但不論何種機(jī)制，水分的潤(rùn)濕和滲透是崩解劑發(fā)揮作用的前提，故水分滲入片劑的速度和程度對(duì)口腔崩解片來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示，4種崩解劑所制口腔崩解片的吸水滯后時(shí)間及潤(rùn)濕時(shí)間與崩解時(shí)間具有一致性，說(shuō)明口腔崩解片的吸水特性直接影響片劑的崩解，吸水滯后時(shí)間越短，潤(rùn)濕時(shí)間越短，崩解時(shí)間也越短。表明片劑的吸水滯后時(shí)間及潤(rùn)濕時(shí)間可作為口腔崩解片處方篩選的重要評(píng)價(jià)參數(shù)。