張旭宇 李潤浦 王艷麗 李冬杰

肺癌為全球癌癥死亡事件主要原因，其組織學(xué)類型包括小細(xì)胞肺癌以及非小細(xì)胞肺癌(non small lung cancer，NSCLC)，腺癌是NSCLC最常見類型，約40%肺癌患者為腺癌[1-2]。當(dāng)前，臨床常采取手術(shù)治療、化療與放療方式治療肺腺癌，其中首選療法為根治性外科手術(shù)。術(shù)后肺腺癌具有較高復(fù)發(fā)率，行輔助化療，則能減小復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。多西紫杉醇聯(lián)合鉑類屬于當(dāng)前NSCLC術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化療手段。培美曲塞是現(xiàn)代新型多靶點(diǎn)有效抗腫瘤藥物，相較于標(biāo)準(zhǔn)方案，其治療優(yōu)勢尚未明確[3-4]。本文以76例行肺癌根治術(shù)的肺腺癌患者作為研究對象，觀察培美曲塞聯(lián)合順鉑和標(biāo)準(zhǔn)TP方案對肺腺癌患者術(shù)后化療的近期療效及不良反應(yīng)，為肺腺癌患者術(shù)后輔助化療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2012年3月至2014年4月我院收治的76例行肺癌根治術(shù)的肺腺癌病例納入研究，采取抽簽法將其隨機(jī)分為2組，各38例。A組男性21例，女性17例，患者年齡38～68歲，中位年齡(58.17±5.94)歲；病理分化程度：低/低中分化13例，中/中高分化12例，高分化13例；N分期：N018例，N19例，N211例；術(shù)后病理分期：ⅠB期12例，Ⅱ期20例，ⅡA期6例。B組男性23例，女性15例，患者年齡37～69歲，中位年齡(57.86±5.82)歲；病理分化程度：低/低中分化15例，中/中高分化9例，高分化14例；N分期：N020例，N16例，N212例；術(shù)后病理分期：ⅠB期14例，Ⅱ期17例，ⅡA期7例。2組性別構(gòu)成、平均年齡、病理分化程度、N分期及術(shù)后病理分期等一般資料水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①臨床檢查聯(lián)合影像學(xué)診斷結(jié)果為肺腺癌，且接受肺癌根治術(shù)治療；②術(shù)后病理分期屬ⅠB、Ⅱ或者ⅡA期；③術(shù)后3～4周給予輔助化療；④化療開始前體力評分(eastern cooperative oncology group，ECOG)低于2分；⑤無化療禁忌；⑥簽署研究知情同意書；⑦獲得倫理委員會認(rèn)可。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①存在其他惡性腫瘤史；②伴隨急性感染、心肺肝腎相關(guān)疾病，無法耐受化療；③過敏體質(zhì)；④發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤行其他抗腫瘤治療。

1.4 方法

2組患者化療前1周直到化療結(jié)束后3周內(nèi)均服用葉酸，400 μg/d，同時(shí)注射維生素B12，1 000 μg/次，每9周1次，且給藥前1 d、當(dāng)天與給藥后1 d，需服用地塞米松，9 mg/d。A組實(shí)施培美曲塞聯(lián)合順鉑方案：化療第1天以靜脈滴注方式給予培美曲塞，每天500 mg/m2，并于第1～3天以靜脈滴注方式給予順鉑，每天25 mg/m2。B組實(shí)施TP方案：以靜脈滴注方式給予多西紫杉醇，于第1天予以75 mg/m2，第1～3天，每天以靜脈滴注方式給予順鉑75 mg/m2。2組方案1周期為21天，共治療4周期。整個(gè)化療周期結(jié)束后，患者需定期接受復(fù)查，予以3年隨訪，記錄生存情況。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察2組4周期后臨床療效、3年無病生存率與中位無病生存期(DFS)、3年總生存率與中位總生存期(OS)。記錄2組化療不良反應(yīng)：包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、腎毒性、疲乏、脫發(fā)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高、皮疹等。依據(jù)1981年WHO制定的抗癌藥物不良反應(yīng)分度將其分為0～Ⅳ度[5]。療效評估參照世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[6]分為：完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)、進(jìn)展(progressive disease，PD)，總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較

化療4周期后，A組總有效率34.21%，與B組31.58%比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較(例，%)

2.2 2組3年內(nèi)生存情況比較

A組無病生存率(60.53%)、中位DFS (25.13個(gè)月)、總生存率(78.95%)、中位OS(34.75個(gè)月)與B組無病生存率(55.26%)、中位DFS (24.96個(gè)月)、總生存率(81.58%)、中位OS(35.18個(gè)月)比較，無顯著差異(P>0.05)。見表2、圖1與圖2。

2.3 2組化療不良反應(yīng)比較

A組Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞減少率(5.26%)、Ⅲ～Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少率(2.63%)及Ⅲ～Ⅳ級脫發(fā)率(7.89%)均明顯低于B組(26.32%)、(15.79%)、(28.95%)(P<0.05)；其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無顯著差異(P>0.05)。見表3。

表2 2組3年內(nèi)生存情況比較(例，%)

圖1 2組DFS生存曲線

圖2 2組OS生存曲線

組別A組B組χ2P白細(xì)胞減少36/228/16.3330.012中性粒細(xì)胞減少37/132/63.9340.047血小板減少35/336/20.2140.644貧血35/333/50.5590.455惡心嘔吐38/038/0--腎毒性38/038/0--疲乏34/433/50.1260.723脫發(fā)35/327/15.6040.018ALT升高36/237/10.3470.556AST升高36/231/70.3470.556皮疹37/136/20.3470.556

3 討論

早期NSCLC最有效治療方式為手術(shù)切除，但60%以上ⅠB期～ⅢA期患者術(shù)后可能因復(fù)發(fā)致死[7]。肺癌根治術(shù)的操作，盡管完整切除了能夠宏觀看到的腫瘤病灶，但是若手術(shù)切除病灶前即出現(xiàn)了微轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，將引起腫瘤復(fù)發(fā)。對于明確顯示因?yàn)椴≡钗⑥D(zhuǎn)移而產(chǎn)生的腫瘤復(fù)發(fā)，必須在術(shù)后采取輔助化療對策，可在一定程度上減少復(fù)發(fā)和死亡幾率。

培美曲塞屬于抗葉酸制劑，具有多靶點(diǎn)特性，可對二氫葉酸還原酶以及胸苷酸合成酶等的活性產(chǎn)生明顯抑制作用，導(dǎo)致嘌呤產(chǎn)物與胸腺嘧啶核苷生成物水平降低，從而干擾腫瘤組織細(xì)胞DNA合成過程，影響細(xì)胞增殖，其對多種腫瘤均能發(fā)揮抗癌功效。2008年，食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)培美曲塞用于NSCLC一線治療[8-9]。多西紫杉醇一般以增強(qiáng)細(xì)胞微管聚合效果的方式抑制微管解聚，導(dǎo)致癌細(xì)胞處在M期、G2期不再進(jìn)展，從而產(chǎn)生抗癌療效；順鉑屬于當(dāng)前NSCLC臨床治療最有效藥品，對患者單純使用，有效率可達(dá)16%～20%，將其和多西紫杉醇聯(lián)用，可產(chǎn)生協(xié)同效果，屬于NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)化療方案[10-12]。然而，多西紫杉醇骨髓抑制以及過敏反應(yīng)等均比較嚴(yán)重，患者液體潴留相對突出。臨床工作中，開始在肺腺癌根治術(shù)后輔助化療過程中使用培美曲塞聯(lián)合鉑類方案。相較于標(biāo)準(zhǔn)方案，該類輔助化療療效相關(guān)大型試驗(yàn)報(bào)道較少。培美曲塞引起的不良反應(yīng)主要和其酶抑制作用存在密切聯(lián)系，骨髓抑制是其較為常見血液學(xué)毒性，通常表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，有時(shí)伴隨血紅蛋白數(shù)或者血小板數(shù)減少反應(yīng)[13-16]。非血液學(xué)毒性常見表現(xiàn)包括疲乏、惡心嘔吐、皮疹、腸胃不適、肝腎功能障礙、排便異常等。少數(shù)患者可產(chǎn)生感覺異常、胸痛以及黏膜炎等反應(yīng)。

本組研究結(jié)果顯示，2組近期治療總有效率、3年內(nèi)無病生存率、中位DFS、總生存率及中位OS比較無顯著差異，與梁亞海[17]研究結(jié)論一致。說明培美曲塞聯(lián)合順鉑和標(biāo)準(zhǔn)TP方案均能對肺腺癌患者術(shù)后產(chǎn)生一定化療效果，且在延長患者生存率與生存期方面的效果相當(dāng)。結(jié)果還顯示，A組Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞減少率、中性粒細(xì)胞減少率及脫發(fā)率均明顯低于B組，其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無顯著差異，提示相較于TP方案，在肺腺癌患者術(shù)后化療中采取培美曲塞聯(lián)合順鉑方案，可有效減輕患者白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少與脫發(fā)等化療不良反應(yīng)，而其他不良反應(yīng)情況相似。有研究表明，培美曲塞+鉑類方案耐受性好，肺腺癌患者由于不能耐受而必須降低藥物劑量的只有2%～4%，可以很好完成該化方案的患者高達(dá)95%[18]。故在肺癌治療中，培美曲塞具有良好應(yīng)用前景，將其聯(lián)合鉑類使用，可顯示出比較好的耐受性，化療不良反應(yīng)更低。

綜上，培美曲塞聯(lián)合順鉑和標(biāo)準(zhǔn)TP方案均能在肺腺癌術(shù)后化療中獲得一定輔助化療效果，療效相近，但培美曲塞聯(lián)合順鉑可減輕患者化療不良反應(yīng)，在患者耐受性方面具有更大優(yōu)勢。