侯琴，周瓊，趙春霖，張競(jìng)賽

(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作天津中心，天津 300304)

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT-2)抑制劑是一類全新作用機(jī)制的降糖藥物，它通過抑制葡萄糖在腎臟的重吸收，以增加尿糖的排泄，調(diào)節(jié)體內(nèi)的血糖濃度，從而達(dá)到治療2型糖尿病的目的。SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制不依賴胰島素，也就是說，當(dāng)胰島β細(xì)胞功能出現(xiàn)損害時(shí)，SGLT-2抑制劑仍能發(fā)揮降糖作用，而且這種抑制劑并不影響低血糖時(shí)體內(nèi)內(nèi)源性葡萄糖的生成。并且，由于SGLT-2位于腎小管，選擇性地抑制SGLT-2不會(huì)對(duì)其他細(xì)胞功能產(chǎn)生影響，從而可以降低SGLT-2抑制劑的不良反應(yīng)[1-5]。SGLT-2已經(jīng)成為降糖藥物研究最新的、也是最具發(fā)展?jié)摿Φ淖饔冒悬c(diǎn)，目前全球各大制藥公司對(duì)這一領(lǐng)域的研究十分活躍[6-8]。

1 SGLT-2抑制劑研究現(xiàn)狀

自2012 年歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)首個(gè)SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈用于成人2 型糖尿病患者的治療，截止到2017年12月，國(guó)外共有7個(gè)SGLT-2抑制劑單方藥物上市，分別為：強(qiáng)生、三菱制藥的卡格列凈(canagliflozin，或稱坎格列凈)；阿斯利康的達(dá)格列凈(dapagliflozin)；勃林格殷格翰、禮來(lái)的恩格列凈(empagliflozin，或稱艾格列凈)；安斯泰來(lái)、日本壽制藥的伊格列凈(ipragliflozin，或稱依格列凈)；大正制藥的魯格列凈(luseogliflozin)；Chugai、Sanofi、Kowa 公司的托格列凈(tofogliflozin)；MSD/Pfizer的Ertugliflozin(埃格列凈)。

全球首款SGLT-2抑制劑于2012年獲批上市，2017年這一類口服降糖藥物的全球銷售額為 26.32億美元，同比增長(zhǎng)7.7%，占到糖尿病藥物市場(chǎng)的 6.5%，從銷售情況來(lái)看，SGLT-2抑制劑的市場(chǎng)主要被卡格列凈、達(dá)格列凈以及恩格列凈這三種藥物瓜分。

在藥物仿制方面，國(guó)內(nèi)關(guān)于卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈均有申報(bào)。自2013年江蘇豪森藥業(yè)首家申報(bào)卡格列凈的仿制藥起，目前國(guó)內(nèi)共有25家企業(yè)或企業(yè)聯(lián)合申報(bào)卡格列凈(片或鹽酸二甲雙胍復(fù)方)的仿制，但僅有兩家進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中江蘇豪森藥業(yè)旗下卡格列凈的進(jìn)展最為迅速，已經(jīng)于2017年11月03日完成健康人體生物等效性試驗(yàn)，2018年2月申報(bào)生產(chǎn)，正大天晴的卡格列凈片健康人體生物等效性試驗(yàn)試驗(yàn)正在進(jìn)行中。達(dá)格列凈同樣也是由江蘇豪森藥業(yè)于2014年首家申報(bào)仿制，目前國(guó)內(nèi)共有13家企業(yè)或企業(yè)聯(lián)合申報(bào)達(dá)格列凈(片)的仿制，目前僅有山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司于2018年8月公示進(jìn)行達(dá)格列凈片生物等效性試驗(yàn)。恩格列凈于2014年首次由四川科倫藥物研究院和北京陽(yáng)光諾和藥物研究院聯(lián)合申報(bào)仿制，目前共18家企業(yè)或企業(yè)聯(lián)合進(jìn)行恩格列凈(片)的仿制。據(jù)藥品臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)信息，目前四川科倫藥物研究院有限公司&北京陽(yáng)光諾和藥物研究有限公司、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司均于2018年8月公示已經(jīng)完成恩格列凈片人體生物等效性研究。除了上述3種藥之外，南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司于2015年02月3日首家申報(bào)仿制伊格列凈，目前共有7家企業(yè)申報(bào)。

在新藥開發(fā)方面，國(guó)內(nèi)企業(yè)中格列凈類藥物開發(fā)進(jìn)度最快的是恒瑞的脯氨酸恒格列凈，去年6月就已啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。山東軒竹醫(yī)藥的加格列凈和廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司榮格列凈在I期臨床階段。艾力斯醫(yī)藥艾格列凈和天津藥物研究院的泰格列凈均于2016年獲批臨床。此外，江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司于2018年2月申報(bào)了1類新藥萬(wàn)格列凈片。

2 SGLT-2抑制劑專利技術(shù)分析

在CNABS數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)中文專利申請(qǐng)進(jìn)行檢索，共檢索到608篇中文專利申請(qǐng)，人工去噪后435篇。在DWPI中對(duì)外文專利申請(qǐng)進(jìn)行檢索，共檢索到417項(xiàng)專利申請(qǐng)，人工去噪后264項(xiàng)。中外文合并同族后共556項(xiàng)，數(shù)據(jù)日期截止到2018年9月。

2.1 申請(qǐng)態(tài)勢(shì) 圖1顯示了全球、國(guó)內(nèi)、國(guó)外的 SGLT-2 抑制劑的專利申請(qǐng)公開量，可以看出，SGLT-2抑制劑的專利申請(qǐng)數(shù)量總體呈上升趨勢(shì)，發(fā)展過程可以分為以下幾個(gè)階段。

2.1.1 技術(shù)萌芽期(2000～2005年) 這一時(shí)期的SGLT-2抑制劑研發(fā)處于起步階段，全球?qū)＠暾?qǐng)量增長(zhǎng)比較緩慢，每年的專利申請(qǐng)數(shù)量在10左右徘徊。2003年阿斯利康公司申請(qǐng)了達(dá)格列凈的專利，2004年田邊三菱制藥公司申請(qǐng)了卡格列凈的專利，2005年勃林格殷格翰公司申請(qǐng)了恩格列凈的專利，但這些專利申請(qǐng)都僅是化合物本身的專利申請(qǐng)，人們對(duì)此認(rèn)識(shí)和專注有限。

2.1.2 高速發(fā)展期(2006～2014年) 這一時(shí)期SGLT-2抑制劑的專利申請(qǐng)數(shù)量迅速增長(zhǎng)，人們對(duì)于糖尿病藥物的重點(diǎn)開始轉(zhuǎn)到新靶點(diǎn)藥物上來(lái)。一方面，各大藥企對(duì)原研藥的周邊進(jìn)行了專利布局，對(duì)其制備、晶型、用途等作了相關(guān)專利申請(qǐng)；另一方面，相關(guān)的類似藥物申請(qǐng)量也急劇增加，安斯泰來(lái)申請(qǐng)了依格列凈的專利，大正制藥申請(qǐng)了魯格列凈的專利，輝瑞申請(qǐng)了埃格列凈的專利。這兩方面的原因?qū)е铝诉@一時(shí)期的專利申請(qǐng)量增長(zhǎng)。

2.1.3 穩(wěn)定發(fā)展期(2015～2018年) 進(jìn)入2015年以后，全球SGLT-2抑制劑申請(qǐng)量保持穩(wěn)定，甚至有所下降。一方面是近年來(lái)部分專利申請(qǐng)還沒有公開，另一方面也從某種程度體現(xiàn)了這種重大慢性病的研發(fā)門檻，近年來(lái)想要?jiǎng)?chuàng)新越來(lái)越難。

對(duì)于向中國(guó)提交的專利申請(qǐng)來(lái)說，中國(guó)專利申請(qǐng)趨勢(shì)與全球?qū)＠暾?qǐng)趨勢(shì)基本保持一致，只是數(shù)量有所不足。這也說明了各大藥企都在中國(guó)進(jìn)行了專利布局，中國(guó)是全球重要的糖尿病藥物消費(fèi)市場(chǎng)，各申請(qǐng)人都很重視在重要消費(fèi)市場(chǎng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。

將中國(guó)申請(qǐng)專利分為國(guó)內(nèi)申請(qǐng)和國(guó)外來(lái)華專利，可以看出，國(guó)內(nèi)關(guān)于SGLT-2專利申請(qǐng)最早為2008年，較國(guó)外專利晚了8年之久，但是2012年后專利申請(qǐng)數(shù)量呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，占據(jù)了專利申請(qǐng)總量的絕大部分，這說明了我國(guó)對(duì)SGLT-2抑制劑領(lǐng)域關(guān)注度高，研發(fā)熱情比較高，并且對(duì)于知識(shí)產(chǎn)權(quán)比較重視。

圖1 專利申請(qǐng)趨勢(shì)

2.2 申請(qǐng)人 對(duì)于全球?qū)＠暾?qǐng)而言，排名第一的申請(qǐng)人是來(lái)自德國(guó)的勃林格殷格翰公司，有53項(xiàng)專利申請(qǐng)，是最早開始研究SGLT-2抑制劑藥物的，擁有原研藥恩格列凈，并與禮來(lái)聯(lián)手進(jìn)行研發(fā)，在全球申請(qǐng)了大量專利。排名第二的申請(qǐng)人是中國(guó)的天津藥物研究院，研發(fā)了泰格列凈，并已經(jīng)申報(bào)臨床實(shí)驗(yàn)。日本企業(yè)在申請(qǐng)人排名中占據(jù)了兩席，分別為橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社、大正制藥，體現(xiàn)了日本在小分子藥物研究領(lǐng)域的強(qiáng)勁實(shí)力。排名第四的申請(qǐng)人是來(lái)自美國(guó)的百時(shí)美施貴寶，研發(fā)了達(dá)格列凈，并在2007年與阿斯利康公司達(dá)成了全球糖尿病聯(lián)盟，目的是聯(lián)合開發(fā)治療糖尿病的藥物，但是后來(lái)由于專利到期、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)老化、利潤(rùn)下降，百時(shí)美施貴寶準(zhǔn)備放棄糖尿病市場(chǎng)，將糖尿病業(yè)務(wù)出售給阿斯利康，達(dá)格列凈的專利權(quán)也轉(zhuǎn)讓給了阿斯利康。阿斯利康來(lái)自瑞典，有10項(xiàng)專利申請(qǐng)。詹森藥業(yè)為強(qiáng)生的日本子公司，強(qiáng)生在SGLT-2領(lǐng)域與日本田邊三菱制藥聯(lián)合開發(fā)了第一個(gè)在FDA批準(zhǔn)上市的原研藥卡格列凈。在全球申請(qǐng)人排名中，有4位來(lái)自中國(guó)，分別是天津藥物研究院、威海貫標(biāo)信息科技有限公司、天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司、于磊，體現(xiàn)了我國(guó)申請(qǐng)人對(duì)于新靶點(diǎn)藥物的重視。但是從申請(qǐng)人類型來(lái)看，包括研究院所、企業(yè)和個(gè)人，相關(guān)成果轉(zhuǎn)化不足。另外，還有一家印度公司SUN PHARMACEUTICAL，這與近年來(lái)印度成為糖尿病患者最多的國(guó)家有關(guān)，印度對(duì)于仿制藥研究也頗有心得，其龐大的市場(chǎng)催發(fā)了人們的研究熱情。

圖2 全球申請(qǐng)人排名

2.3 重點(diǎn)專利 通過引證分析和同族分析確定出SGLT-2領(lǐng)域的重點(diǎn)專利，從而揭示該領(lǐng)域的重點(diǎn)技術(shù)演進(jìn)情況。

在引證次數(shù)排名前20的專利申請(qǐng)中，勃林格殷格翰國(guó)際有限公司7件，百時(shí)美施貴寶4件，橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社4件，其余5件均為日本申請(qǐng)人。由此可以看出，在SGLT-2抑制劑領(lǐng)域，德國(guó)、美國(guó)、日本掌握著最核心的技術(shù)。引證次數(shù)最高的為CN00816741.9，要求保護(hù)一種C-芳基葡糖苷SGLT-2抑制劑。原申請(qǐng)人為百時(shí)美施貴寶公司(布里斯托爾-邁爾斯斯奎布，BMS)，是關(guān)于達(dá)格列凈的化合物通式的原研專利申請(qǐng)，該專利于2014將專利權(quán)人變更為阿斯利康有限公司。

在同族數(shù)量排名前20位的專利申請(qǐng)中，有9項(xiàng)專利申請(qǐng)的被引證次數(shù)也排名前20，并且同族前20項(xiàng)專利在中國(guó)均有布局。其中，10件為日本申請(qǐng)人，包括橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社、大正制藥株式會(huì)社、田邊三菱制藥株式會(huì)社、安斯泰來(lái)制藥有限公司&壽制藥株式會(huì)社；5件為美國(guó)申請(qǐng)人，包括百時(shí)美施貴寶公司、輝瑞大藥廠、萊西肯醫(yī)藥有限公司；4件為德國(guó)申請(qǐng)人，均為勃林格殷格翰公司的申請(qǐng)；值得注意的是，有1件中國(guó)北京普祿德醫(yī)藥科技有限公司的申請(qǐng)。由此可以看出，申請(qǐng)人對(duì)重要技術(shù)都進(jìn)行了大量布局，并且都非常重視中國(guó)市場(chǎng)，德國(guó)、美國(guó)、日本掌握著最核心的技術(shù)，中國(guó)的專利布局意識(shí)也在增強(qiáng)。同族數(shù)量最多的為CN101111492A，擴(kuò)展同族數(shù)量達(dá)到235件之多，這是田邊制藥株式會(huì)社的申請(qǐng)，其引證次數(shù)排名第4，說明企業(yè)對(duì)重要技術(shù)非常重視在各地區(qū)以及進(jìn)行多角度全方位的專利布局。

結(jié)合重點(diǎn)專利，整理出SGLT-2抑制劑的技術(shù)發(fā)展路線，如圖3所示。SGLT-2抑制劑是以芳基葡萄糖苷或氧基芳基葡萄糖苷為基礎(chǔ)的，前期主要是大的母核結(jié)構(gòu)的改變，連接糖苷的有吡唑-苯基(橘生、味之素)、苯基-苯基(百時(shí)、勃林格殷格翰)、苯基-噻吩-苯基(田邊)、苯基-甘菊環(huán)(山之內(nèi)、壽制藥)、苯基-苯并噻吩(安斯泰來(lái)、壽制藥)，后來(lái)則發(fā)展成對(duì)母核中的四氫呋喃環(huán)(大正、勃林格殷格翰)或苯基(勃林格殷格翰)改造。在母核結(jié)構(gòu)上，更多關(guān)注在以達(dá)格列凈和恩格列凈的母核結(jié)構(gòu)(糖苷-苯基-苯基)為基礎(chǔ)，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。同時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)，百時(shí)和勃林格殷格翰均是以二苯基為母核結(jié)構(gòu)的，而日本企業(yè)在母核結(jié)構(gòu)中除糖環(huán)外還有3個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)。另外，對(duì)于企業(yè)而言，在化合物的基礎(chǔ)上，后續(xù)會(huì)繼續(xù)開發(fā)其晶型和制備方法以及聯(lián)合用藥。

圖3 SGLT-2抑制劑技術(shù)發(fā)展路線

2.4 重要申請(qǐng)人 勃林格殷格翰國(guó)際有限公司是SGLT-2抑制劑的最主要研發(fā)公司之一，目前國(guó)際上已上市的恩格列凈最初就是由勃林格殷格翰獨(dú)立研發(fā)的，后與禮來(lái)公司聯(lián)合開發(fā)。恩格列凈的優(yōu)勢(shì)在于不僅能降低血糖，且能降低心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)，是美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)用于降低2 型糖尿病合并心血管疾病成人患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的SGLT-2 抑制劑[9-10]。

勃林格殷格翰國(guó)際有限公司是SGLT-2抑制劑領(lǐng)域申請(qǐng)量最大的申請(qǐng)人。從2003年開始，申請(qǐng)量持續(xù)上升，這是由于自2004年申請(qǐng)恩格列凈化合物的專利開始，后續(xù)有大量圍繞制備方法、晶型以及在此結(jié)構(gòu)上的繼續(xù)改造的專利。雖然在2014年恩格列凈已經(jīng)上市，但可以看到，勃林格殷格翰國(guó)際有限公司在該方面仍然保持了比較穩(wěn)定的申請(qǐng)量(見圖4)。

在專利申請(qǐng)主題方面，申請(qǐng)明顯較多的是化合物和聯(lián)合用藥，其次是用途和晶型，在制劑和制備方法方面相對(duì)較少(見圖5)。在化合物方面，主要是恩格列凈，但后面也一直在開發(fā)新的化合物，比如吡唑-氧-葡萄糖苷衍生物，以及在恩格列凈基礎(chǔ)上進(jìn)行的糖環(huán)或苯基上的基團(tuán)取代等。在外圍專利方面，從2006 年起，勃林格殷格翰國(guó)有限公司在恩格列凈的晶型專利(WO2006117359A1)和制備方法專利(WO2006120208A1)方面就已開始布局，且在中國(guó)獲得授權(quán)。之后恩格列凈的專利保護(hù)重點(diǎn)在聯(lián)合用藥方面，WO2008055940A2 要求保護(hù)和二甲雙胍等的聯(lián)合用藥，WO2010092124A1 要求保護(hù)和利格列汀的聯(lián)合用藥。

從申請(qǐng)主題也可以看出，勃林格殷格翰國(guó)際有限公司后期的一個(gè)重點(diǎn)在于SGLT-2抑制劑與其他糖尿病藥物的聯(lián)合用藥，包括DPP-IV抑制劑、其他SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑等，但最主要的還是SGLT-2抑制劑與DPP-IV抑制劑的聯(lián)合用藥。從與聯(lián)合用藥對(duì)應(yīng)的上市藥物來(lái)看，美國(guó)FDA 在2015 年1 月批準(zhǔn)勃林格殷格翰公司的糖尿病復(fù)方藥物Glyxambi，這款復(fù)方藥物由SGLT-2抑制劑恩格列凈與DPP-IV 抑制劑利格列汀組成。美國(guó)FDA在2015 年9 月批準(zhǔn)勃林格殷格翰的糖尿病復(fù)方藥物Synjardy，該復(fù)方藥物為恩格列凈/鹽酸二甲雙胍緩釋片。

圖5 勃林格殷格翰國(guó)際有限公司的申請(qǐng)技術(shù)主題分布

從上述專利分析來(lái)看，勃林格殷格翰公司的專利保護(hù)具有以下特點(diǎn)：①專利布局全面，形成有效專利壁壘。從化合物的基礎(chǔ)專利開始布局，圍繞化合物專利，進(jìn)行了制備方法、晶型專利、聯(lián)合用藥專利的布局。同時(shí)，該公司還不斷對(duì)恩格列凈的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，申請(qǐng)了對(duì)恩格列凈化合物的取代基進(jìn)行一些基團(tuán)替換的專利。②與其他醫(yī)藥巨頭聯(lián)合開發(fā)。除了恩格列凈是與禮來(lái)公司聯(lián)合開發(fā)之外，還有3件專利是與味之素株式會(huì)社合作申請(qǐng)，要求保護(hù)吡唑-O-葡萄糖苷衍生物SGLT-2抑制劑、晶型及其聯(lián)合用藥。

3 總結(jié)

目前，SGLT-2抑制劑在國(guó)內(nèi)和國(guó)外研究都比較熱門，專利申請(qǐng)量增長(zhǎng)明顯。國(guó)外制藥企業(yè)如勃林格殷格翰、百時(shí)美施貴寶等在該領(lǐng)域?qū)＠季侄唷⒓夹g(shù)實(shí)力強(qiáng)，國(guó)內(nèi)天津藥物研究院具有較強(qiáng)的化合物開發(fā)實(shí)力，但在篩選出化合物之后就基本停止了該領(lǐng)域研發(fā)。從SGLT-2抑制劑的技術(shù)發(fā)展路線得出，研發(fā)主要還是集中在化合物結(jié)構(gòu)改造上，目前母核結(jié)構(gòu)主要是糖環(huán)-苯環(huán)-苯環(huán)或者糖環(huán)-苯環(huán)-雜環(huán)-苯環(huán)(或雜環(huán)苯環(huán)并環(huán))，在此基礎(chǔ)上，早期主要是對(duì)糖環(huán)結(jié)構(gòu)的改造，包括橋接、氧取代等，后來(lái)發(fā)展到對(duì)苯環(huán)的取代基進(jìn)行改造。另外，在化合物的基礎(chǔ)上，會(huì)繼續(xù)開發(fā)晶型或與酸共晶、中間體及其制備方法。勃林格殷格翰在前期化合物的基礎(chǔ)上，還繼續(xù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造保護(hù)新的化合物結(jié)構(gòu)，后期重點(diǎn)在于SGLT-2抑制劑與其他糖尿病藥物的聯(lián)合用藥，尤其是SGLT-2抑制劑與DPP-IV抑制劑的聯(lián)合用藥(勃林格殷格翰和田邊三菱制藥近期都在研發(fā)SGLT-2抑制劑與DPP-IV抑制劑的聯(lián)合用藥)。國(guó)內(nèi)企業(yè)可以借鑒，圍繞創(chuàng)新藥或已有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或開發(fā)聯(lián)合用藥。