劉娜娜，黃宇昌，郝海靜，王家賢，李聲桐，范文靜，孫保平

（安陽(yáng)工學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，河南安陽(yáng)455000）

酪氨酸骨架廣泛存在于環(huán)肽類天然產(chǎn)物中，例如deoxybouvardin(RA-V)[1]、Arylomycin A2[2]、TMC-95A[3]、萬(wàn)古霉素(Vancomycin)[4]等抗腫瘤或抗菌效果顯著的化合物分子中都具有酪氨酸結(jié)構(gòu)（具體分子結(jié)構(gòu)見圖1）。在這些天然產(chǎn)物的合成中氨基酸的選擇性保護(hù)對(duì)于控制反應(yīng)位點(diǎn)、提高反應(yīng)效率至關(guān)重要。因此，開展酪氨酸衍生物的合成研究對(duì)這類天然產(chǎn)物的合成意義重大。

圖1 含酪氨酸結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式

目前，文獻(xiàn)報(bào)道的酪氨酸衍生物的合成方法主要有幾種：

1）本課題組前期報(bào)道的3-碘-N-叔丁氧羰基-L酪氨酸甲酯的合成是由酪氨酸為原料，經(jīng)甲酯化、酰胺化、醚化得到O-甲基-N-叔丁氧羰基-L酪氨酸甲酯，然后經(jīng)過碘代后得到3-碘-N-叔丁氧羰基-O-甲基-L酪氨酸甲酯，總收率為92%[5]。該路線的不足之處是酪氨酸的酚羥基用甲基保護(hù)，脫保護(hù)時(shí)需要用到三溴化硼、三氟化硼乙醚等強(qiáng)路易斯酸，不耐酸的官能團(tuán)會(huì)發(fā)生反應(yīng)。

2）Luc Neuville and Jieping Zhu課題組將酪氨酸與氨水和碘反應(yīng)以65%的收率得到3-碘-L酪氨酸[6]。Craig A.Hutton課題組將3-碘-L酪氨酸先后與甲醇-乙酰氯、芐氧酰氯（CbzCl）反應(yīng)得到3-碘-N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯，收率為93%[7]。該路線總收率為60%，收率較低，反應(yīng)中用到的氨水易燃易爆，后處理需要使用大量酸中和氨水，成本高，環(huán)境污染嚴(yán)重。

3）Samuel J.Danishefsky課題組將酪氨酸與甲醇-乙酰氯、CbzCl反應(yīng)得到N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯，然后與硫酸二甲酯反應(yīng)得到N-芐氧羰基-O-甲基-L酪氨酸甲酯，最后與碘反應(yīng)得到3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基-L酪氨酸甲酯。該路線總收率為77%，但面臨同樣的問題是脫酚羥基的保護(hù)時(shí)，需要用強(qiáng)路易斯酸。

肽類的合成通常需要在溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行，反應(yīng)條件劇烈會(huì)導(dǎo)致氨基酸消旋或肽鏈斷裂。氨基酸保護(hù)基的反應(yīng)選擇性在提高反應(yīng)效率等方面起到至關(guān)重要的作用。以上關(guān)于酪氨酸衍生物的合成報(bào)道中，對(duì)于酚羥基的保護(hù)多數(shù)是用甲基，這就導(dǎo)致在脫甲基的時(shí)候需要用到強(qiáng)路易斯酸，可能會(huì)造成肽鏈中敏感官能團(tuán)的反應(yīng)。

針對(duì)以上反應(yīng)選擇性的問題，本課題組設(shè)計(jì)合成了3-碘-N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯。將酪氨酸先后與甲醇-乙酰氯、CbzCl和氯甲基甲醚（MOMCl）反應(yīng)，得到N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-L酪氨酸甲酯，隨后與碘反應(yīng)得到3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-L酪氨酸甲酯，最后在氫氣和鈀碳的作用下脫MOM得到3-碘-N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯，總收率69%。其中氫化脫MOM是關(guān)鍵步驟，常規(guī)脫MOM的方法會(huì)用到鹽酸、乙酸、三氟化硼乙醚三氟乙酸等強(qiáng)路易斯酸，會(huì)導(dǎo)致分子中不耐酸基團(tuán)脫除，甚至引起重排、降解等反應(yīng)，導(dǎo)致反應(yīng)難以控制，反應(yīng)收率降低。本研究發(fā)現(xiàn)了在鈀碳和氫氣作用下選擇性脫MOM的方法，且分子中Cbz基團(tuán)不受影響，該反應(yīng)條件為中性，選擇性高，是其他脫MOM的方法無法比擬的。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

本實(shí)驗(yàn)所用原料和試劑（AR級(jí)）購(gòu)買于上海柏卡化學(xué)技術(shù)有限公司和安耐吉化學(xué)技術(shù)有限公司等國(guó)內(nèi)試劑公司。所用檢測(cè)儀器有Bruker Avance 400核磁共振儀等。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-L酪氨酸甲酯的合成

將1.18 g（10 mmol）L-酪氨酸放入100 mL圓底燒瓶中，用50 mL甲醇溶解，然后緩慢滴加入乙酰氯1.4 mL（20 mmol），室溫條件下反應(yīng)24小時(shí)。減壓蒸干溶劑，得酪氨酸鹽。然后加入20 mL丙酮:水=1∶1的混合溶液，用冰浴冷卻至0 °C，然后加入碳酸鈉0.43g（40 mmol）和芐氧羰基氯0.85g（10 mmol），在室溫條件下反應(yīng)24小時(shí)后，減壓除去溶劑，加10 mL水，用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取，合并的有機(jī)溶劑用10 mL飽和食鹽水洗滌后，再用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用20 mL二氯甲烷溶解，然后加入二異丙基乙基胺3.5 mL（20 mmol）和MOMCl 0.77 mL（10 mmol），然后反應(yīng)約5小時(shí)，加入10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（3×25 mL）萃取，分離后的有機(jī)相用10 mL水和飽和食鹽水各洗一次，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去有機(jī)溶劑，用硅膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=5∶1）得到無色液體N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-L酪氨酸甲酯3.36 g，收率為90%。

1.2.2 3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-酪氨酸甲酯的合成

稱取N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-L酪氨酸甲酯180 mg（0.39 mmol）和硝酸銀67 mg（0.40 mmol）放入反應(yīng)瓶中，加入10 mL甲醇，然后加入碘100 mg（0.40 mmol）。反應(yīng)4小時(shí)后，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取。有機(jī)相依次用10 mL水、10 mL飽和食鹽水洗，然后用無水硫酸鈉干燥，溶劑用減壓法蒸干。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=5∶1）得171 mg無色液體3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-酪氨酸甲酯，收率為88%。

1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.53(1H,d,J=1.8 Hz),7.39-7.29(5H,m),7.02-6.92(2H,m),5.33-5.28(1H,m),5.23-5.20(2H,m),5.15-5.05(2H,m),4.63-4.57(1H,m),3.73(3H,s),3.49-3.46(3H,m),3.05-2.94(2H,m).13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)171.83,155.69,155.37,140.22,136.29,131.25,130.40,128.66,128.30,128.17,116.49,111.85,95.09,94.54,87.30,67.14,56.52,56.09,54.91,52.51,36.94.

1.2.3 3-碘-N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯的合成

3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-酪氨酸甲酯150 mg（0.3 mmol）用5 mL甲醇溶解后，加入30 mg 10%鈀碳，在氫氣氛下室溫反應(yīng)5小時(shí)。過濾除去固體，減壓蒸干有機(jī)溶劑后，粗品經(jīng)硅膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3∶1）得118 mg無色液體3-碘-N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯，收率為87%。

1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.22(5H,m),6.82(1.5H,d,J=8.1 Hz),6.68(0.5H,d,J=8.1 Hz),6.61(1H,d,J=8.1 Hz),5.36(1H,dd,J=16.8,8.1 Hz),5.04-4.95(2H,m),4.50(1H,t,J=6.0 Hz),3.60(3H,s),2.93-2.84(2H,m).13C-NMR(75MHz,CDCl3,mixture of two urethane rotamers):δ(ppm)172.39,172.04,156.01,155.48,154.59,139.22,136.09,130.72,130.34,129.49,128.59,128.55,128.24,128.06,126.96,115.66,115.17,85.03,67.17,55.10,52.50,52.43,37.39,36.87.

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑Pd/C用量對(duì)收率的影響

本實(shí)驗(yàn)設(shè)置5個(gè)不同量的Pd/C與固定量的3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-酪氨酸甲酯在甲醇中氫氣氛下室溫反應(yīng)1小時(shí)，用于考察Pd/C的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響，具體數(shù)據(jù)如表1所示。

表1 催化劑Pd/C用量對(duì)收率的影響

由表1數(shù)據(jù)顯示，隨著Pd/C用量的增加，反應(yīng)收率也隨之增大。當(dāng)Pd/C的用量由15毫克增加到30毫克時(shí)，反應(yīng)收率由37%增加到56%，然后增加Pd/C用量到45毫克，雖然收率有所提高，但提高幅度不大。因此，綜合考慮價(jià)格等因素，Pd/C用量選用30 mg/150 mg底物。

2.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

選擇相同的Pd/C和底物的投料量，以甲醇作溶劑，氫氣氛下室溫反應(yīng)，研究不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，如表2所示。

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

表2數(shù)據(jù)顯示，隨著時(shí)間由1小時(shí)增加到5小時(shí)，反應(yīng)收率也隨之增大。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)時(shí)，收率達(dá)到最大值即87%，然后增加反應(yīng)時(shí)間，收率反而降低。因此，確定當(dāng)150毫克3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-酪氨酸甲酯與30毫克Pd/C在氫氣氛下室溫反應(yīng)時(shí)，最佳反應(yīng)時(shí)間是5小時(shí)。

3 結(jié)論

以酪氨酸為原料，先后經(jīng)歷甲酯化、芐氧酰胺化、甲氧甲基醚化得到中間體N-芐氧羰基-O-甲基甲醚-L酪氨酸甲酯，然后經(jīng)碘代反應(yīng)在3位引入碘，最后在Pd/C氫氣的作用下脫去MOM，得到目標(biāo)化合物3-碘-N-芐氧羰基-L酪氨酸甲酯。本論文主要研究了Pd/C、氫氣條件下脫MOM的方法，該方法反應(yīng)條件溫和，選擇性好，后處理簡(jiǎn)單。