蘇影 許晶晶 李寧寧
[摘要] 胰島素樣生長因子1(IGF-1)及其受體(IGF-1R)是胰島素樣生長因子的重要組成部分,IGF-1、IGF-1R的激活可能與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),臨床上認為可從IGF-1、IGF-1R與惡性腫瘤的關(guān)系進行研究,為惡性腫瘤的臨床診斷及治療提供參考。腎癌是一種常見的惡性腫瘤,明確IGF-1、IGF-1R在腎癌組織的表達及臨床意義,可為腎癌的臨床診治提供幫助。本文主要是針對IGF-1、IGF-1R的結(jié)構(gòu)與功能進行闡述,再對IGF-1、IGF-1R與惡性腫瘤的關(guān)系進行闡述,再對IGF-1、IGF-1R在腎癌組織中的表達進行闡述,分析以IGF-1、IGF-1R為治療靶點的腎癌分子靶向治療。
[關(guān)鍵詞] 腎癌;胰島素樣生長因子;胰島素樣生長因子受體;研究進展
[中圖分類號] R737.11 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210(2019)04(b)-0027-04
Progress in the expression of insulin-like growth factor-1 in renal cell carcinoma
SU Ying XU Jingjing LI Ningning SUN Wenyong▲
Department of Pathology, Zhejiang Oncology Hospital, Zhejiang Province, Hangzhou 310022, China
[Abstract] Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and its receptor (IGF-1R) are important components of insulin-like growth factor, IGF-1, the activation of IGF-1R may be closely related to the occurrence and development of various malignant tumors. It is suggested that the relationship between IGF-1, IGF-1R and malignant tumors can be studied in order to provide reference for the clinical diagnosis and treatment of malignant tumors. Renal cell carcinoma is a common malignant tumor. The expression of IGF-1, IGF-1R in RCC and its clinical significance can be helpful for the diagnosis and treatment of renal cell carcinoma. This article is mainly about the structure and function of IGF-1, IGF-1R, the relationship between IGF-1, IGF-1R and malignant tumor, the expression of IGF-1, IGF-1R in renal cell carcinoma, and the analysis of IGF-1, IGF-1R is a molecular targeted therapy for renal cell carcinoma.
[Key words] Renal cell carcinoma; Insulin-like growth factor receptor; Research progress
腎癌是一種起源于腎小管上皮細胞的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤,其發(fā)病率在成年人惡性腫瘤中占比為2%~3%,其發(fā)病率在近年來出現(xiàn)增高趨勢,具有較高的致死風險,而臨床上關(guān)于腎癌的發(fā)病機制尚未完全明確,多認為腎癌是由多種因素共同作用導致的結(jié)果,缺乏統(tǒng)一共識,關(guān)于腎癌的臨床治療也缺乏特效治療方法[1]。近年來,分子靶向治療成為惡性腫瘤治療的熱點課題,明確惡性腫瘤的分子靶點是采取有效分子靶向治療的關(guān)鍵。不斷有研究報道指出,胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān),IGF是一種多肽類生長因子,在人體中的分布廣泛,具有促進細胞增殖、分化的作用,還可促進血管形成,而IGF-1R是一種絡(luò)氨酸激酶擴膜受體,可對細胞的有絲分裂、轉(zhuǎn)化予以介導,還可有效抑制細胞凋亡,參與到腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中[2-4]。IGF-1、IGF-1R可能與腎癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān),臨床上需對IGF-1、IGF-1R在腎癌組織中的表達進行明確,對IGF-1、IGF-1R與腎癌患者臨床病理特征的相關(guān)性進行進一步研究,以指導腎癌的分子靶向治療。本文主要是針對IGF-1及IGF-1R的結(jié)構(gòu)與功能、IGF-1及IGF-1R與惡性腫瘤的關(guān)系、IGF-1及IGF-1R在腎癌組織中的表達、以IGF-1及IGF-1R為治療靶點的腎癌分子靶向治療等方面進行闡述和分析。
1 IGF-1及IGF-1R的結(jié)構(gòu)與功能
1.1 IGF-1
IGF-1是胰島素樣生長因子家族中的重要成員之一,是一種單肽多鏈因子,由70個氨基酸組成,主要合成于肝臟,經(jīng)肝臟分泌。IGF-1具有強效的促有絲分裂效應(yīng),可通過內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌等方式產(chǎn)生低分子多肽,有效刺激細胞的成熟、增殖、分化,還可通過與IGF-1R進行結(jié)合,啟動磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3-K)-V-AKT鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物(v-akt murine thymoma viral oncogene homolog,AKT)信號傳導途徑、絲裂酶原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號傳導途徑,對腫瘤細胞的凋亡予以抑制。在細胞周期中,一旦細胞進入G1期,IGF-1可促使細胞增殖周期完成[5]。
1.2 IGF-1R
人體內(nèi)共有3種IGF受體,即IGF-1R、IGF-2R、IGF/Ins雜合受體,IGF-1對細胞增殖、成熟、凋亡的影響主要是通過IGF-1R介導,而不是通過IGF-2R、IGF/Ins雜合受體進行介導。IGF-1R主要包括α亞單位、β亞單位,其中,α亞單位中包含706個氨基酸,主要分布于細胞外的配體結(jié)合區(qū)域;β亞單位中包含626個氨基酸,主要分布于細胞跨膜、細胞內(nèi),細胞內(nèi)還存在酪原酸激酶。α亞單位、β亞單位經(jīng)二硫鍵作用連接成半受體,而2個半受體經(jīng)二硫鍵作用連接成完全受體。IGF-1R與IGF-1結(jié)合后,可對受體酪氨酸激酶予以激活,啟動細胞內(nèi)的信號傳導通路,促使周期蛋白DI表達上調(diào),促使細胞周期完成從G1期到S期的轉(zhuǎn)變,并觸發(fā)IGF-1R的抗細胞凋亡效應(yīng),誘導基因活化、細胞增殖。此外,IGF-1R在體外培養(yǎng)的細胞、體內(nèi)細胞中均具有抗細胞凋亡的作用,機體內(nèi)細胞凋亡程度與IGF-1R的表達密切相關(guān),隨著細胞表面IGF-1R的表達上調(diào),細胞的存活率升高。
2 IGF-1及IGF-1R與惡性腫瘤的關(guān)系
2.1 IGF-1及IGF-1R與惡性腫瘤的形成
IGF-1、IGF-1R具有促進細胞增殖的作用,其不僅可對正常組織中的細胞起到促進增殖作用,還可對腫瘤細胞的增殖、腫瘤基因的轉(zhuǎn)化起到促進作用,參與到腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中。IGF-1、IGF-1R在多種惡性腫瘤中均存在高表達,如腦癌、肝細胞癌、胸腺癌、肺癌、膀胱癌等。IGF-1R是細胞分裂、增殖所必需的因子,可直接作用于細胞,促使細胞有絲分裂、增殖,而細胞過度分裂、增殖會增加腫瘤發(fā)生風險。臨床上認為,IGF-1、IGF-1R在惡性腫瘤形成中主要起到了以下作用:①促進細胞有絲分裂;②促進細胞轉(zhuǎn)化。有研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌患者發(fā)病后,其腫瘤病灶內(nèi)往往會出現(xiàn)異常血管,導致其機體內(nèi)微環(huán)境出現(xiàn)異常,如低氧、低糖、低pH值,誘導IGF-1R表達上調(diào),導致腫瘤細胞在這種異常微環(huán)境中的生存率得到了提高[6]。
2.2 IGF-1及IGF-1R與惡性腫瘤細胞的凋亡
IGF-1與IGF-1R結(jié)合后,可起到細胞中的PI3-K-AKT信號傳導通路、MAPK信號傳導通路,激活酪氨酸激酶,對腫瘤細胞產(chǎn)生保護作用,使腫瘤細胞免遭凋亡,且當IGF-1、IGF-1R在腫瘤細胞表面出現(xiàn)過度表達時,往往會提高腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的抵抗作用,導致抗腫瘤藥物治療效果減弱,而一旦腫瘤細胞出現(xiàn)IGF-1R缺陷時,往往會過早發(fā)生凋亡[7]。Heidegger等[8]認為IGF-1可作為前列腺癌的抗癌靶點;Li等[9]的研究報道中指出IGF-1激活后可增強西妥昔單抗對胃癌細胞的殺傷作用;Yang等[10]的研究報道中指出IGF-1可對cbx8蛋白表達予以調(diào)節(jié),誘導結(jié)腸癌細胞凋亡;Zhang等[11]的研究報道中指出IGF-1激活后可增強肺癌患者的放射治療效果。
2.3 IGF-1及IGF-1R與癌基因的關(guān)系
IGF-1R與Sac等原位癌的基因產(chǎn)物具有相似的結(jié)構(gòu),當IGF-1與IGF-1R結(jié)合后,激活的細胞內(nèi)信號傳導途徑與Ras、c-fos、c-mcy等癌基因存在多個交匯點,可相互作用,相互促進,誘導惡性腫瘤發(fā)生[12]。IGF-1R還可對Fas抑癌基因的表達予以下調(diào),來減弱抑癌基因?qū)Π┘毎蛲龅恼T導作用。乳腺癌1號(breast cancer 1,BRCA1)基因是一種與遺傳性乳腺癌相關(guān)的基因,位于人體細胞核第17號染色體上,可有效抑制癌細胞的增殖,可調(diào)節(jié)人體內(nèi)正常細胞的增殖,修復遺傳物質(zhì)DNA損傷,有利于減少惡性腫瘤的發(fā)生,而當細胞表面出現(xiàn)IGF-1R時,會導致BRCA1基因的轉(zhuǎn)錄活性喪失,導致其抑癌作用減弱[13]。
2.4 IGF-1、IGF-1R與癌細胞的轉(zhuǎn)移
癌細胞的轉(zhuǎn)移是一個復雜的過程,主要是指癌細胞從原發(fā)病灶經(jīng)血管及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至其他器官或組織,并在轉(zhuǎn)移后的器官和組織中生長、增殖。有研究報道指出,IGF-1、IGF-1R在癌細胞轉(zhuǎn)移中起到了重要的作用,其作用機制為:①IGF-1、IGF-1R可對癌細胞中血管內(nèi)皮生長因子的表達予以上調(diào),誘導腫瘤病灶內(nèi)新生血管,刺激癌細胞增殖、轉(zhuǎn)化;②對尿激酶型纖溶酶原活化因子、金屬蛋白酶的表達予以上調(diào),加快細胞外基質(zhì)降解,誘導癌細胞轉(zhuǎn)移;③促使癌細胞內(nèi)鈣黏蛋白、層黏連蛋白、纖黏連蛋白等黏附分子合成,增加內(nèi)皮及基底膜的黏附性,導致癌細胞從原發(fā)病灶向遠處器官或組織黏附[14-15]。
3 IGF-1及IGF-1R在腎癌組織中的表達
腎癌早期缺乏典型的臨床癥狀,待患者出現(xiàn)血尿、腹部包塊等典型癥狀時,其腫瘤往往發(fā)展至中晚期,而早期腎癌的預(yù)后較好,中晚期腎癌的預(yù)后較差,臨床上主張對腎癌進行早期診斷和治療。IGF-1、IGF-1R參與到多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中,近年來臨床研究發(fā)現(xiàn),IGF-1、IGF-1R的表達可能與腎癌的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)。顧玉彬等[16]研究中針對IGF-1在腎癌組織中的表達及臨床意義進行了檢測,研究發(fā)現(xiàn),腎癌組織中的IGF-1陽性表達率為76.19%,高于癌旁正常腎組織的20.00%(P < 0.05),且腎癌組織中的IGF-1表達與腎癌的病理分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),得出IGF-1在腎癌組織中呈持續(xù)高表達,可能與腎癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)這一結(jié)論。陳鳳婷等[17]研究認為,針對腎癌患者癌組織中的IGF-IR表達情況進行了免疫組化檢測,研究發(fā)現(xiàn),腎癌患者的腎癌組織中IGF-1R陽性表達率達到100.00%,高于癌旁組織的37.93%(P < 0.05),IGF-1R的陽性高表達與腎癌的腫瘤大小、病理分型、病理分期、病理分級、淋巴轉(zhuǎn)移均密切相關(guān),得出腎癌組織中的IGF-1R呈異常高表達,其高表達與腫瘤大小、病理分期、病理分型、病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)這一結(jié)論。
4 以IGF-1及IGF-1R為治療靶點的腎癌分子靶向治療
現(xiàn)階段,臨床上關(guān)于腎癌的發(fā)生機制尚未完全明確,腎癌對化療、放療的敏感性均較低,加上其確診時往往處于中晚期,失去手術(shù)根治機會,其預(yù)后較差。近年來,隨著臨床上對腎癌發(fā)病機制的進一步深入,分子靶向治療逐漸成為腎癌治療的重點研究方向,為腎癌的治療提供了新思路和新機遇[18-20]。
由于IGF-1、IGF-1R具有促進腫瘤細胞增殖、分化的作用,還具有抗腫瘤凋亡的作用,臨床上認為可將IGF-1、IGF-1R作為惡性腫瘤治療的分子靶點,根據(jù)其作用機制,采用反義IGF-IR進行分子靶向治療[21-23]。反義IGF-1R不僅可有效抑制腫瘤的形成,抑制野生型腫瘤細胞的生長、增殖,還可誘導腫瘤細胞凋亡,激活機體內(nèi)免疫機制清除殘余的腫瘤細胞[24]。崔笠等[25]研究認為,IGF-1R表達下調(diào)后,可阻滯癌細胞從G1期向S期的轉(zhuǎn)換,IGF-1R小干擾RNA可抑制癌細胞的侵襲能力和遷移能力,可見IGF-R的表達下調(diào)可抑制腎癌細胞的生長、增殖、遷移,使其細胞周期停滯。
5 小結(jié)與展望
IGF-1、IGF-1R具有促進細胞增殖、生長的作用,參與到惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程中。在腎癌組織中,IGF-1、IGF-1R呈高表達,隨著腎癌的進展,IGF-1、IGF-1R的表達不斷上調(diào),臨床上可根據(jù)IGF-1、IGF-1R在腎癌組織中呈高表達這一特點,對腎癌患者實施以IGF-1、IGF-1R為靶點的分子靶向治療。臨床上關(guān)于腎癌與IGF-1、IGF-1R的研究報道尚不多見,相信未來會有更多的相關(guān)研究,以進一步完善腎癌患者的分子靶向治療。
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(收稿日期:2018-12-17 本文編輯:蘇 暢)