金志發(fā)，陳相猛，馮 寶,3，陳業(yè)航，李 青，李榮崗，龍晚生*

(1.暨南大學附屬第一醫(yī)院醫(yī)學影像中心，廣東 廣州 510060；2.江門市中心醫(yī)院 中山大學附屬江門醫(yī)院放射科，4.病理科，廣東 江門 529030；3.中山大學生物醫(yī)學工程學院，廣東 廣州 510010)

肺部亞實性結節(jié)指密度增高而內部支氣管血管束尚可見的結節(jié)，根據有無實性成分，又分為非實性結節(jié)和部分實性結節(jié)[1]。亞實性肺結節(jié)與肺腺癌關系密切，CT隨訪3個月持續(xù)存在的非實性結節(jié)和部分實性結節(jié)確診為肺腺癌的可能性分別為18%和63%[2]。2011年國際肺癌研究協(xié)會、美國胸科學會和歐洲呼吸學會聯合推出肺腺癌多學科分類標準[3]，將肺腺癌分為原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)和浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma,IAC)。對于MIA，手術治療方式為肺葉次全切除、不全淋巴結清掃術，術后患者5年生存率可達100%；對IAC手術方式為標準肺葉切除及淋巴結清掃術，術后患者5年生存率為74.6%[4]，故術前準確區(qū)分MIA與IAC具有重要臨床意義。借助計算機軟件，紋理分析方法可高通量地從CT影像數據中挖掘大量的定量影像學特征，并使用統(tǒng)計學和/或機器學習方法，篩選最有價值的紋理特征分析，由此鑒別肺結節(jié)性質[5]。本研究探討CT紋理分析對表現為亞實性肺結節(jié)的MIA和IAC的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2008年1月—2017年12月中山大學附屬江門醫(yī)院經胸部CT診斷為亞實性結節(jié)、并經手術病理證實的100例患者，包括部分實性結節(jié)40例，非實性結節(jié)60例；男39例，女61例，年齡29～75歲，平均(51.6±7.5)歲；其中MIA 43例(部分實性結節(jié)5例，非實性結節(jié)38例)，IAC 57例(部分實性結節(jié)35例，非實性結節(jié)22例)。納入標準：①肺內孤立性亞實性結節(jié)，直徑<3 cm；②術前3日內接受層厚小于3 mm的胸部CT平掃；③CT檢查前未經穿刺活檢或放、化療治療；④既往無肺癌或其他惡性腫瘤病史；⑤結節(jié)內無空洞且未與胸膜或膈肌粘連。

按病理確診時間先后將患者分為訓練集(前70例)和驗證集(后30例)。訓練集中MIA 31例，IAC 39例；驗證集中MIA 12例，IAC 18例.

1.2 CT檢查 采用Siemens Somatom Sensation 16、Siemens Somatom Defenition Flash、Toshiba Aquilion 64和GE Discovery 64排CT機。仰臥位掃描，范圍從肺尖至肺底，于深吸氣并屏氣后進行掃描，管電壓120 kV，自動毫安秒技術，螺距0.75～1.50，準直0.625×1.25 mm，FOV 350 mm×350 mm，像素512×512。分別使用標準算法和高分辨算法重建圖像，重建層厚1～3 mm，層間距1～3 mm。

1.3 圖像分析 由2名分別有20年和10年胸部放射學診斷經驗的影像科醫(yī)師在不知曉病理結果的前提下獨立使用肺窗(窗寬1 500 HU，窗位-600 HU)和縱隔窗(窗寬300 HU，窗位40 HU)觀察圖像，意見不同時經協(xié)商達成統(tǒng)一。記錄肺結節(jié)以下特征：①大小(選取肺窗軸位病灶最大層面，測量長徑和垂直短徑，并取平均值)；②密度(非實性結節(jié)或部分實性結節(jié))；③形態(tài)(規(guī)則或不規(guī)則)；④分葉(有或無)。

1.4 紋理特征分析 采用Matlab 2016軟件提取3D感興趣體積(volume of interest，VOI)和計算影像特征。首先由1名醫(yī)師用軟件自動產生的矩形框定位肺結節(jié)初始位置，分割軟件自動于選定矩形區(qū)域內獲取肺結節(jié)2D邊界輪廓曲線，再利用連續(xù)多層肺結節(jié)2D邊界輪廓曲線建立整體肺結節(jié)的3D邊界區(qū)域。為提高特征的可重復性和魯棒性，加入各向同性重采樣。通過軟件分析肺結節(jié)3D圖像，共提取8個一階統(tǒng)計特征，56個全局紋理特征，416個灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLSZM)相關特征，416個灰度游程矩陣(gray level run length matrix,GLRLM)相關特征，合計896個紋理特征。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0和R語言統(tǒng)計分析軟件，對計數資料進行χ2檢驗。采用Kappa檢驗評價2名醫(yī)師對100例CT主觀征象分析的一致性，Kappa值0.6～0.8為一致性較好，Kappa值>0.8為一致性非常好。通過多因素Logistic回歸方法構建主觀征象模型。

隨機選擇20例，采用基于小波能量的活動輪廓模型分割方法[6]和基于區(qū)域的活動輪廓模型分割方法[7]進行分割，獲得2個測試組。采用組間相關系數(interclass correlation coefficient，ICC)評估2組數據影像特征的組間一致性，ICC>0.75為一致性較好。采用Mann-WhitneyU檢驗分析MIA與IAC間紋理特征的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對差異有統(tǒng)計學意義且一致性較好的特征進行多因素Logistic回歸分析，構建CT紋理特征模型。

繪制ROC曲線，以AUC、敏感度、特異度、準確率評價主觀征象模型、紋理特征模型對表現為亞實性肺結節(jié)的MIA和IAC的診斷效能。采用Delong檢驗比較2個模型AUC的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 CT影像學特征對比分析 MIA與IAC患者性別和年齡在訓練集和驗證集中差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05，表1)；MIA與IAC病灶CT影像學特征包括大小、密度、形態(tài)、分葉在訓練集和驗證集中差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05，表1、圖1～4)。

2.2 CT主觀征象分析 2名醫(yī)師評價MIA和IAC病灶大小和密度一致性非常好(Kappa=0.840、0.854)；形態(tài)和分葉的一致性較好(Kappa=0.754、0.701)。多因素Logistic回歸結果顯示，密度(P=0.036)為CT主觀征象模型的獨立預測因子(表2)。

2.3 紋理特征模型構建 對896個紋理特征進行統(tǒng)計檢驗，MIA與IAC間差異有統(tǒng)計學意義的紋理特征有4個(P均<0.01)。經多因素Logistic回歸分析，選擇GLSZM_ZSN_0.5_1_Equal_8、GLSZM_SZE_0.5_1_Equal_32、GLRLM_RLV_0.5_1.2_Equal_8、GLRLM_LRHGE _1.5_1.2_ Lloyd_32構建紋理特征模型(表3)。

表1 MIA和IAC患者訓練集和驗證集特征比較(例)

圖1 IAC患者，男，59歲，左肺上葉26.7 mm×23.6 mm部分實性結節(jié)，密度不均勻，形態(tài)不規(guī)則，邊緣可見分葉 圖2 MIA患者，男，74歲，左肺下葉19.6 mm×17.6 mm部分實性結節(jié)，密度欠均勻，形態(tài)欠規(guī)則，邊緣可見淺分葉 圖3 IAC患者，男，63歲，右肺上葉14.7 mm×9.5 mm非實性結節(jié)，密度均勻，形態(tài)規(guī)則，邊緣未見明確分葉 圖4 MIA患者，男，67歲，右肺下葉5.5 mm×3.2 mm非實性結節(jié)，密度均勻，形態(tài)規(guī)則，邊緣未見分葉

表2 CT主觀征象模型多因素Logistic回歸分析結果

表3 紋理特征模型多因素Logistic回歸分析結果

2.4 主觀征象模型、紋理特征模型性能比較 CT主觀征象模型、紋理特征模型鑒別診斷表現為亞實性肺結節(jié)的MIA和IAC的效能見表4。在訓練集和驗證集中，主觀征象模型與紋理特征模型的AUC差異均有統(tǒng)計學意義(Z=3.331、2.544，P=0.001、0.011)。

3 討論

CT上表現為亞實性結節(jié)的肺腺癌的影像學特征，如大小、密度、分葉等，可反映其浸潤程度[8]，但受結節(jié)邊界模糊、內部密度不均勻等因素影響，評價亞實性肺結節(jié)及浸潤程度有一定困難，且存在經驗性和主觀性，年輕醫(yī)師尤其難于掌握。Lee等[9]提出基于CT主觀征象的9個特征區(qū)分磨玻璃結節(jié)型AAH和AIS；Chae等[10]提取直方圖和紋理等22個特征，對部分實性肺結節(jié)型AAH和AIS進行區(qū)分；Jin等[11]提出利用9個常規(guī)CT主觀征象特征區(qū)分非實性肺結節(jié)的AIS和MIA。但目前利用計算機輔助技術對亞實性肺結節(jié)MIA和IAC進行區(qū)分的相關研究較少。本研究選擇4個CT主觀征象(密度、大小、分葉、形態(tài))和紋理特征，分別構建相應分析模型，分析CT主觀征象模型、紋理特征模型鑒別診斷表現為亞實性結節(jié)的MIA和IAC的效能。

3.1 CT主觀征象的診斷效能 本組2名醫(yī)師對MIA和IAC的大小和密度表現出非常好的一致性(Kappa=0.840、0.854)，但多因素Logistic回歸分析發(fā)現僅密度征象(P=0.036)為CT主觀征象模型的獨立預測因子。另外，形態(tài)和分葉的一致性雖然較好(Kappa=0.754、0.701)，但差異均無統(tǒng)計學意義，提示亞實性結節(jié)內部出現視覺可辨的實性成分時更傾向于IAC，與既往研究[12-14]結果一致。而對于非實性結節(jié)，難以通過視覺定量特征評估其內部密度變化，且基于視覺特征評估肺結節(jié)形態(tài)學表現具有主觀不穩(wěn)定性，不同觀察者間存在差異[15]。van Riel等[16]報道，對亞實性肺結節(jié)進行主觀評價時，大小和密度在不同觀察者間和觀察者內均存在明顯分歧。

3.2 CT紋理特征的診斷效能 對紋理特征模型進行多因素Logistic回歸研究[17]結果顯示，MIA與IAC間GLRLM中LRHGE和RLV差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，即圖像中高灰度值區(qū)域中粗紋理較多，提示癌細胞積聚程度較高；病理圖像也顯示IAC中癌細胞數總量增加，排列緊密，細胞間質減少。本研究利用ROC曲線分析對比CT主觀征象模型和紋理特征模型，無論在訓練集還是驗證集，紋理特征模型的準確率、敏感度均高于CT主觀特征模型，其AUC分別為0.94(訓練集)和0.97(驗證集)，高于CT主觀征象模型(均為0.75)，差異有統(tǒng)計學意義，提示CT紋理特征模型的預測效能高于主觀征象模型，有利于鑒別表現為亞實性結節(jié)的MIA和IAC[18]。

本研究的局限性：①為回顧性研究，可能存在樣本選擇性偏倚；②驗證集樣本有限，可能存在過評估，需擴大驗證集樣本進一步驗證；③僅對肺腺癌結節(jié)、未對其他病理類型肺癌進行研究。

總之，對于亞實性肺結節(jié)，CT紋理特征分析方法可較好地鑒別診斷MIA和IAC，有助于術前選擇手術方案及預后評估。

表4 CT主觀征象模型和紋理特征模型對表現為亞實性肺結節(jié)的MIA和IAC的診斷效能