儲(chǔ)開(kāi)東 季鳳華

(南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院兒科，江蘇省海安市 226600，電子郵箱：276104417@qq.com)

川崎病是以全身非特異性血管炎性病變?yōu)橹鞯钠つw黏膜淋巴結(jié)綜合征，目前發(fā)病機(jī)制尚未明確[1]。川崎病的臨床治療以靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)和口服阿司匹林聯(lián)合治療為主，大多數(shù)患兒經(jīng)及時(shí)有效治療后預(yù)后較好。但仍有10%～15%的川崎病患兒可能因急性免疫失調(diào)等原因，對(duì)IVIG的治療并不敏感[2]。IVIG不敏感川崎病患兒易因自身免疫耐受出現(xiàn)嚴(yán)重免疫紊亂，這可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變等嚴(yán)重并發(fā)癥，對(duì)其生命造成嚴(yán)重威脅。近年來(lái)，我們采用參附注射液聯(lián)合大劑量IVIG治療IVIG不敏感川崎病患兒，取得較好的療效，顯著減少了冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月至2017年12月我院兒科收治的68例IVIG不敏感川崎病患兒作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)川崎病診斷指南》[3]中關(guān)于川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)熱≥5 d，具有典型的皮膚黏膜病變；經(jīng)IVIG和阿司匹林等治療1周后無(wú)好轉(zhuǎn)或復(fù)發(fā)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確存在感染因素者；其他原因?qū)е碌男难墚惓Ｕ撸幌忍煨悦庖呷毕?、遺傳性疾病、血液性疾病、重要臟器功能嚴(yán)重不全者；存在藥物使用禁忌證者；不能配合本研究者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分成觀察組和對(duì)照組各34例。觀察組中，男性23例，女性11例，年齡1.2～5.8(2.6±1.4)歲，病程18～37(28.7±4.8)d；對(duì)照組中，男性24例，女性10例，年齡1.2～5.9(2.7±1.4)歲，病程19～38(28.5±4.6)d。兩組的性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審核批準(zhǔn)，且患兒監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情同意。

1.2 治療方法 兩組患兒均給予補(bǔ)液維持水電解質(zhì)平衡、保肝護(hù)胃、防治感染、對(duì)癥和支持治療。(1)對(duì)照組：采用IVIG、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療。靜脈注射用IVIG(廠家：遠(yuǎn)大蜀陽(yáng)藥業(yè)；批號(hào)：S10980026；規(guī)格2.5 g/50 mL)2.0 g/kg，于8～12 h內(nèi)靜脈緩慢輸入，1次/d，持續(xù)使用2 d；阿司匹林腸溶片(廠家：白敬宇制藥，批號(hào)：H32026500)30～50 mg/(kg·d)，分2～3次口服，體溫降至正常后逐漸減量，約2周后改為3～5 mg/(kg·d)，維持8周左右；雙嘧達(dá)莫(廠家：亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：H14021114)3 mg/(kg·d)，分2～3次口服，維持3個(gè)月；甲基潑尼松龍15～20 mg/(kg·d)，經(jīng)0.9%氯化鈉溶液30～50 mL稀釋后緩慢靜脈點(diǎn)滴，1次/d，連續(xù)使用3 d。(2)觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加用參附注射液治療，參附注射液(廠家：華潤(rùn)三九藥業(yè)；批準(zhǔn)文號(hào)：Z51020664；規(guī)格10 mL/支)4～6 mL，經(jīng)5%葡萄糖溶液30～50 mL稀釋后緩慢靜脈點(diǎn)滴，1次/d，連續(xù)使用2周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)觀察患兒體征(手足腫脹、黏膜充血、頸淋巴結(jié)炎等)消失所需時(shí)間、體溫正常所需時(shí)間、住院天數(shù)，治療2周后評(píng)價(jià)治療總有效率。其中治療7 d內(nèi)臨床癥狀消失、檢查指標(biāo)恢復(fù)正常、冠狀動(dòng)脈無(wú)異常為顯效，癥狀基本緩解、指標(biāo)大致正常、冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯異常為好轉(zhuǎn)，癥狀和指標(biāo)無(wú)好轉(zhuǎn)甚至加重、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或出現(xiàn)動(dòng)脈瘤為無(wú)效，總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)治療前和治療2周后檢測(cè)血紅蛋白、血清白蛋白和纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)，其中使用血球計(jì)數(shù)儀檢測(cè)血紅蛋白，使用全自動(dòng)生化分析儀(溴甲酚綠比色法)檢測(cè)血清白蛋白和FIB，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IL-6及VEGF，使用免疫散射比濁法檢測(cè)hs-CRP。(3)治療3個(gè)月后，采用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑、擴(kuò)張情況及冠狀動(dòng)脈瘤，評(píng)估冠狀動(dòng)脈損傷的嚴(yán)重程度[4]：冠狀動(dòng)脈無(wú)擴(kuò)張和動(dòng)脈瘤為正常(0分)；冠狀動(dòng)脈局限性擴(kuò)張，內(nèi)徑<4 mm，為1分；冠狀動(dòng)脈單發(fā)性或多發(fā)性擴(kuò)張，內(nèi)徑4～7 mm，為2分；冠狀動(dòng)脈多發(fā)性瘤樣擴(kuò)張，內(nèi)徑>7 mm，為3分。其中1～3分定義為冠狀動(dòng)脈損傷。(4)觀察治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組體溫正常所需時(shí)間、體征消失所需時(shí)間、住院天數(shù)均短于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表1；觀察組的總有效率為97.1%(33/34)，高于對(duì)照組的85.3%(29/34)(χ2=4.673，P=0.048)。

表1 兩組治療效果比較(x±s，d)

2.2 治療前后兩組血紅蛋白、白蛋白及FIB水平比較 治療前兩組的血紅蛋白、白蛋白和FIB水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療2周后，兩組血紅蛋白、白蛋白和FIB水平高于治療前，且觀察組以上指標(biāo)均高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組血紅蛋白、白蛋白及FIB水平比較(x±s，g/L)

組別nFIB治療前治療后t值P值觀察組341.78±0.162.36±0.287.6480.009對(duì)照組341.79±0.172.04±0.236.6420.015 t值0.6026.452P值0.4730.013

2.3 治療前后兩組炎癥指標(biāo)比較 治療前兩組的IL-6、hs-CRP和VEGF水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療2周后，兩組以上指標(biāo)均較前降低，且觀察組以上指標(biāo)均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療后兩組炎癥指標(biāo)比較(x±s)

組別nVEGF(ng/L)治療前治療后t值P值觀察組343.25±0.481.83±0.299.8630.002對(duì)照組343.23±0.472.46±0.327.6280.005 t值0.6276.983P值0.4250.009

2.4 兩組冠狀動(dòng)脈損傷指標(biāo)的比較 治療3個(gè)月后，觀察組的冠狀動(dòng)脈損傷率、冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑、冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率和冠狀動(dòng)脈損傷評(píng)分均低于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組冠狀動(dòng)脈損傷指標(biāo)比較

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患兒均出現(xiàn)數(shù)例上腹不適、惡心等消化道癥狀，頭暈、面部潮紅、心動(dòng)過(guò)速、皮疹等輕度不良反應(yīng)；未出現(xiàn)藥物過(guò)敏、肝腎功能損害、出血傾向等炎癥反應(yīng)。觀察組、對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.8%(4/34)、8.82%(3/34)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.159，P=0.364)。

3 討 論

IVIG不敏感川崎病的可能機(jī)制是細(xì)菌、病毒、支原體及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的急性機(jī)體免疫功能失調(diào)，或者免疫活性細(xì)胞的活化功能異常，由此產(chǎn)生的多種炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致患兒的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，甚至?xí)霈F(xiàn)自身免疫耐受的炎癥紊亂，從而對(duì)一般的IVIG無(wú)效[5]。

IVIG可抑制細(xì)胞因子對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的誘導(dǎo)作用，對(duì)抗中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞胞漿中的抗體，中和可能致病的毒素，激活T抑制細(xì)胞從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，結(jié)合補(bǔ)體活化物預(yù)防補(bǔ)體介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷[6]；特別是大劑量使用IVIG時(shí)，可明顯減輕川崎病的臨床癥狀，縮短發(fā)熱時(shí)間，并能有效減少冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和動(dòng)脈瘤的發(fā)生，降低冠狀動(dòng)脈損傷的程度[7]。阿司匹林具有抑制血小板聚集和抗炎的作用，能通過(guò)抑制環(huán)氧化酶來(lái)減少前列腺素的合成，阻斷血小板產(chǎn)生血栓素，從而發(fā)揮抗凝作用，改善凝血機(jī)能和微循環(huán)[8]；其還能有效預(yù)防冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生，預(yù)防冠狀動(dòng)脈血管瘤的生成。甲基潑尼松龍作為糖皮質(zhì)激素的代表性藥物，抗炎、抗毒和調(diào)節(jié)免疫功能等作用較強(qiáng)，能較快控制體溫和各種炎性指標(biāo)，還能刺激造血系統(tǒng)，提高紅細(xì)胞和血紅蛋白量，因此其在IVIG不敏感川崎病的治療中具有重要的作用，能迅速控制臨床癥狀，改善造血系統(tǒng)功能，提高機(jī)體免疫功能[9]。有研究表明，糖皮質(zhì)激素可迅速控制癥狀，但對(duì)冠狀動(dòng)脈損害無(wú)明顯價(jià)值[10]。糖皮質(zhì)激素能升高FIB和血小板數(shù)量，使凝血時(shí)間縮短，有一定的促進(jìn)血栓形成作用，還有可能增加冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和影響冠狀動(dòng)脈損傷的修復(fù)進(jìn)程，其在臨床上不可單獨(dú)使用，在治療IVIG不敏感川崎病患兒時(shí)，應(yīng)同時(shí)使用阿司匹林或者雙嘧達(dá)莫等抗凝藥物，以降低糖皮質(zhì)激素對(duì)冠狀動(dòng)脈的負(fù)面影響。在本研究中，對(duì)照組患兒聯(lián)合使用大劑量IVIG、阿司匹林和糖皮質(zhì)激素等藥物治療后，血清學(xué)指標(biāo)及炎癥相關(guān)指標(biāo)均較前改善，但冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)生率仍較高。

川崎病是近代日本學(xué)者研究證實(shí)的，在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中并無(wú)川崎病的病名，現(xiàn)代大部分學(xué)者根據(jù)川崎病的疾病特點(diǎn)，將其列入“溫病”的范疇[11]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，川崎病為外感溫?zé)釢裥岸址笭I(yíng)血所致，溫?zé)崆址肝迮K后熏蒸營(yíng)血，導(dǎo)致口咽部充血，發(fā)散至體外則出現(xiàn)發(fā)熱和皮疹；五臟受累后氣血阻滯而津液不足，熱毒熾盛滯于腠理和經(jīng)絡(luò)，熱瘀氣筍、心失所養(yǎng)，導(dǎo)致五臟病變特別是冠狀動(dòng)脈受損[12]。川崎病的治療宜降溫解毒、清熱營(yíng)氣、養(yǎng)陰涼血、通經(jīng)活絡(luò)、化瘀消斑。參附注射液是以紅參和附片為主要成分，經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝制成的注射液?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，紅參的主要藥效成分為人參總皂苷、三七皂苷和揮發(fā)油，附片的主要藥效成分為烏頭生物堿[13]。紅參具有大補(bǔ)元?dú)狻⒁鏆鈹z血、復(fù)脈固脫、養(yǎng)心安神之功效，附片具有回陽(yáng)救逆、補(bǔ)益陽(yáng)氣、溫陽(yáng)逐寒、散寒止痛之功效，整方具有回陽(yáng)救逆、益氣固脫之功效。本研究中，觀察組的體溫正常所需時(shí)間、體征消失所需時(shí)間和住院天數(shù)均短于對(duì)照組，總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。參附注射液能促進(jìn)蛋白質(zhì)代謝、RNA和DNA的合成，提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)機(jī)能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)非特異性刺激的適應(yīng)能力；提高T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和轉(zhuǎn)化率，增加血清中補(bǔ)體的含量，增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫功能；興奮副交感神經(jīng)，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，降低體溫，具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用；因此能很快控制IVIG不敏感川崎病患兒的臨床癥狀，促使體溫較快下降，加快了康復(fù)進(jìn)程，提高治療效果[12]。

在本研究中，治療后觀察組的血紅蛋白、白蛋白和FIB均高于對(duì)照組(均P<0.05)，這可能是因?yàn)閰⒏阶⑸湟耗艽碳ぱ合到y(tǒng)和骨髓造血系統(tǒng)，促進(jìn)骨髓造血，改善貧血，提升血漿白蛋白與球蛋白含量，提升血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，改善新陳代謝[14]。同時(shí)，治療后觀察組的IL-6、hs-CRP和VEGF均低于對(duì)照組(P<0.05)。研究表明參附注射液能興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，發(fā)揮類似于皮質(zhì)激素的作用，穩(wěn)定血管內(nèi)膜功能，抑制血管滲出和滲出液中的白細(xì)胞，具有良好的抗炎作用[15]；且能提高T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和轉(zhuǎn)化率，增加血清中補(bǔ)體的含量，增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫功能[16]。雷波等[17]發(fā)現(xiàn)，參附注射液能提高心肌收縮力，降低外周血管阻力，改善冠狀動(dòng)脈的血流量；清除氧自由基，增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低血漿內(nèi)皮素的水平；減輕炎癥反應(yīng)和缺血缺氧對(duì)心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，促進(jìn)其修復(fù)，對(duì)抗各種原因引起的心律失常，減少IVIG不敏感川崎病患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和冠狀動(dòng)脈瘤的形成，同時(shí)降低了冠狀動(dòng)脈受損的程度。本研究結(jié)果也顯示，觀察組的冠狀動(dòng)脈損傷率、冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑、冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率和冠狀動(dòng)脈損傷評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。此外，兩組僅有少數(shù)病例出現(xiàn)輕度藥物不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用參附注射液安全性較高。

綜上所述，在大劑量IVIG、阿司匹林和糖皮質(zhì)激素等常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參附注射液治療IVIG不敏感川崎病患兒，能更快地控制臨床癥狀和體征，更好地改善血清學(xué)指標(biāo)及炎癥指標(biāo)，降低冠狀動(dòng)脈損傷率，提高治療效果，是一種簡(jiǎn)便有效、安全可靠的臨床治療方法。