李文哲，孫淑珍，王紅建

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)五科，河南 鄭州 450052）

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux,GER）是指由于胃內(nèi)容物反流到食管、咽喉、口腔或肺而引起的癥狀或并發(fā)癥，食管癥狀以反流、燒心為典型表現(xiàn)，食管外癥狀可表現(xiàn)為咳嗽、哮喘、咽喉炎等[1]。難治性咳嗽是指病因診斷不明或療效欠佳的慢性咳嗽，由于咳嗽癥狀遷延不愈，療效欠佳，給患者造成極大的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)[2]。近年來(lái)越來(lái)越多的研究顯示GER與呼吸系統(tǒng)癥狀之間存在聯(lián)系[3]。既往研究表明GER與食管動(dòng)力異常相關(guān)，具有不同癥狀的GER 患者食管動(dòng)力特點(diǎn)也有所不同[3-4]。本研究應(yīng)用食管高分辨率測(cè)壓（high resolution manometry,HRM），分析GER合并難治性咳嗽患者與GER 患者食管動(dòng)力特點(diǎn)的差異，探討食管動(dòng)力異常在難治性咳嗽中所起的作用，為臨床診治提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2016年1月—2018年3月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為GER，并同時(shí)行食管高分辨測(cè)壓的患者71 例納入本研究。根據(jù)其是否合并難治性咳嗽分為GER 合并難治性咳嗽組（22 例）和GER 組 （49 例）。GER 的確診依據(jù)我國(guó)2014年專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[5]：①經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)為反流性食管炎或Barrett 食管；②有典型的反流癥狀（反酸、燒心等），內(nèi)鏡檢查無(wú)食管黏膜破損，24 h 食管pH 監(jiān)測(cè)提示病理性酸反流；③質(zhì)子泵抑制劑試驗(yàn)性治療有效。難治性咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：咳嗽病程＞8 周，完善相關(guān)檢查排除呼吸系統(tǒng)原發(fā)疾病、咳嗽變異型哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎、鼻后滴流綜合征等疾病，給予經(jīng)驗(yàn)性藥物治療效果欠佳者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有胃十二指腸潰瘍、食管裂孔疝、消化道腫瘤、上消化道手術(shù)史患者；②合并嚴(yán)重循環(huán)、神經(jīng)、風(fēng)濕性免疫系統(tǒng)疾病及精神障礙患者；③過(guò)去2 周內(nèi)應(yīng)用過(guò)質(zhì)子泵抑制劑、H2 受體阻滯劑、胃腸動(dòng)力藥物、鈣通道阻滯劑、硝酸酯、ACEI 類藥物患者；④近8 周出現(xiàn)急性呼吸道感染患者。

1.2 食管高辨率測(cè)壓方法

采用荷蘭MMS 公司的Solar GI 胃腸功能學(xué)檢查系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行食管測(cè)壓，該儀器有24 通道電動(dòng)壓縮空氣灌注泵，連接B ～D 壓力傳感器，有22 通道高分辨率測(cè)壓水灌注導(dǎo)管，1 個(gè)測(cè)壓孔在胃內(nèi)，6 個(gè)測(cè)壓孔1.0 cm 間距在食管下括約肌位置，其余15 個(gè)測(cè)壓孔2.0 cm 間距在食管體部。受試者在檢查前3 d 停用可能影響胃腸道動(dòng)力及胃酸分泌的藥物，檢查前至少禁食禁水8 h。

測(cè)壓具體過(guò)程：①將灌注泵按編號(hào)與相應(yīng)的導(dǎo)管連接，打開(kāi)水流沖洗導(dǎo)管，確保導(dǎo)管通暢、無(wú)氣泡殘留，10 s 后按0，使處于同一水平的壓力傳感器所受到的壓力均為0；②使所有導(dǎo)管水平位于壓力傳感器上方30.0 cm 處，再次調(diào)整壓力；③受試者取坐位并將下頜貼近前胸部，將潤(rùn)滑過(guò)的導(dǎo)管經(jīng)一側(cè)鼻孔緩慢送入食管，直至輪廓圖上顯示出食管上括約?。╱pper esophageal sphincter,UES）和 食 管 下 括 約 肌（lower esophageal sphincter,LES）的高壓區(qū)，囑患者深呼吸以檢查壓力通道的位置。深吸氣時(shí)，胃內(nèi)壓力上升，食管內(nèi)壓力下降，深呼氣時(shí)，胃內(nèi)壓力下降，食管內(nèi)壓力上升；④確認(rèn)導(dǎo)管位置正確后，根據(jù)輪廓圖中高壓力區(qū)調(diào)整UES 和LES 指示符的位置，固定導(dǎo)管，囑受試者由坐位改為臥位，適應(yīng)導(dǎo)管3 min 后開(kāi)始進(jìn)行測(cè)壓；⑤保持30 s 無(wú)吞咽，記錄UES 和LES 靜息壓力，然后用注射器每次給受試者喂水5 ml，讓受試者一次性吞咽完5 ml 水，如若出現(xiàn)連續(xù)2 次及以上的吞咽或咳嗽等則需重新進(jìn)行吞咽，每次吞咽間期為30 s 以保證壓力恢復(fù)到靜息壓，共計(jì)完成10 次5 ml 的液體吞咽，記錄測(cè)壓數(shù)據(jù)。

1.3 觀察指標(biāo)

①上 食 管 括 約 肌 壓（upper esophageal sphincter pressure,UESP）；②下食管括約肌壓（lower esophageal sphincter pressure,LESP）；③遠(yuǎn) 端 收 縮 積 分（distal contractile integral,DCI）；④遠(yuǎn)端潛伏期（distal latency,DL）；⑤4 s 綜合松弛壓（4 s integrated relaxation pressure,4 s IRP）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

GER 合并難治性咳嗽組共22 例。其中，男性7 例，女性15 例；平均年齡為（53.18±13.01）歲；體重指數(shù)為（23.03±1.97）kg/m2；有吸煙史者2 例（9.09%），飲酒史者1 例（4.55%）。GER 組共49 例。其中，男性23 例，女性26 例；平均年齡為（49.39±11.59）歲；體重指數(shù)為（24.03±4.04）kg/m2；有吸煙史者12 例（24.49%），飲酒史者2 例（4.08%）。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 食管高分辨率測(cè)壓結(jié)果

依照芝加哥標(biāo)準(zhǔn)V 3.0 對(duì)食管動(dòng)力障礙分類進(jìn)行分類[7]，兩組中各有1 例重度食管動(dòng)力障礙者，均表現(xiàn)為食管無(wú)收縮，無(wú)遠(yuǎn)端食管痙攣和食管過(guò)度收縮者。GER 合并難治性咳嗽組存在輕度食管動(dòng)力障礙17 例（77.27%），均為無(wú)效食管動(dòng)力（ineffective esophageal motility,IEM），食管動(dòng)力正常4例（18.18%）；GER 組存在輕度食管動(dòng)力障礙20 例，其中IEM19例（38.78%），片段蠕動(dòng)1 例（2.04%），正常食管動(dòng)力28 例（57.14%）。GER 合 并 難 治 性 咳 嗽 組IEM患者比例與GER 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），GER 合并難治性咳嗽組高于GERD 組。見(jiàn)表1。

GER 合并難治性咳嗽組UES 低壓者17 例（77.27%），與GER 組UES 低壓者24 例（48.98%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.981，P=0.037），GER 合并難治性咳嗽組UES 低壓者的比例更高。GER 合并難治性咳嗽組LES 低壓者13 例（59.09%），與GER 組LES 低壓者27 例（55.10%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.098，P=0.801）。

GER 合并難治性咳嗽組患者DCI 為（347.45± 143.48）（DCI 計(jì)算方法為壓力、時(shí)間、長(zhǎng)度的乘積），GER 組患者DCI 為（646.78±335.46），與GER 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），GER 合并難治性咳嗽組患者的DCI 更低。UESP、LESP、DL、4 s IRP 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。食管高分辨率測(cè)壓圖譜見(jiàn)圖1。

表1 兩組患者食管無(wú)收縮率、IEM 率、片段蠕動(dòng)率、正常食管動(dòng)力率的比較 例（%）

表2 兩組患者食管高分辨率測(cè)壓結(jié)果 （±s）

表2 兩組患者食管高分辨率測(cè)壓結(jié)果 （±s）

組別 n UESP/mmHg LESP/mmHg DCI/mmHg/（s·cm） DL/s 4 s IRP/mmHg GER 合并難治性咳嗽組 22 28.43±11.98 11.57±7.06 347.45±143.48 6.85±1.28 3.19±2.82 GER 組 49 35.25±18.43 12.53±6.82 646.78±335.46 7.17±1.89 4.79±4.12 t 值 -1.859 -0.542 -5.265 -0.727 -1.661 P 值 0.068 0.590 0.000 0.470 0.101

圖1 兩組患者食管高分辨率測(cè)壓圖譜

3 討論

目前GER 全球發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，有流行病學(xué)研究表明我國(guó)成人中癥狀性GER 的患病率雖仍低于西方國(guó)家，但已上升至3.1%[8]。其主要發(fā)病機(jī)制包括抗反流屏障功能減弱、食管對(duì)反流物的廓清能力障礙及食管黏膜屏障功能受損[9]。正常人也存在胃食管反流，但由于上述抗反流防御機(jī)制的存在而無(wú)明顯癥狀及食管黏膜損傷。GER 常伴隨呼吸系統(tǒng)癥狀，甚至以呼吸系統(tǒng)癥狀為唯一表現(xiàn)，有文獻(xiàn)報(bào)道中國(guó)慢性咳嗽病因中有4.6%由胃食管反流所致[10]，BOGTE 等[11]對(duì)192 例慢性不明原因咳嗽患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)25%的咳嗽與反流相關(guān)，PAVIC 等[12]對(duì)慢性不明原因咳嗽的兒童進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)所有咳嗽事件中有87.5%與胃食管反流有關(guān)，其中大部分為弱酸反流。而目前尚無(wú)研究能明確其因果關(guān)系，食管炎或Barrett 食管的存在不能說(shuō)明GER 是慢性咳嗽的原因，內(nèi)鏡檢查正常也不能排除GER 的存在。

GER 作為一種食管動(dòng)力障礙疾病，具有不同癥狀的GER 發(fā)病機(jī)制不全相同[13]，其食管動(dòng)力特點(diǎn)也有一定差異。HRM 應(yīng)用多個(gè)壓力傳感器和連續(xù)的實(shí)時(shí)記錄技術(shù)，對(duì)食管運(yùn)動(dòng)進(jìn)行精確、客觀的分析，相比傳統(tǒng)測(cè)壓圖譜更能直觀地顯示食管運(yùn)動(dòng)圖像和數(shù)據(jù)，為食管動(dòng)力異常提供診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[14]。IEM 是GER患者最常見(jiàn)的食管動(dòng)力異常，在合并呼吸道癥狀的GER 患者中IEM 發(fā)生率高達(dá)41.2%[15]。既往研究表明，與食管動(dòng)力正常組比較，IEM 組食管炎患者比例更高，更易出現(xiàn)仰臥位食團(tuán)清除時(shí)間及酸暴露時(shí)間延長(zhǎng)，使得食管黏膜損傷的可能性增大[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)合并難治性咳嗽組患者食管動(dòng)力異常以IEM 為主，占77.27%，明顯高于GER 組，而DCI 明顯低于GER組。IEM 定義為≥50%無(wú)效吞咽，DCI 綜合計(jì)算食管平滑肌收縮的壓力、傳送時(shí)間和傳送的食管長(zhǎng)度，用于描述遠(yuǎn)端食管平滑肌的收縮力度。無(wú)效吞咽次數(shù)的增多使食物滯留在咽部或食管中的可能性增大，而食管遠(yuǎn)端收縮力的減弱導(dǎo)致食管對(duì)反流物的清除作用減弱，滯留的反流物可通過(guò)間接刺激咳嗽反射相關(guān)的迷走神經(jīng)而觸發(fā)咳嗽，還可以通過(guò)延長(zhǎng)反流物中酸或非酸物質(zhì)與食管黏膜的接觸時(shí)間而引起食管肌纖維、神經(jīng)、微環(huán)境發(fā)生改變而加重食管功能障礙[18]。HERREGODS 等[19]研究表明，咳嗽的誘發(fā)與加重與食管黏膜長(zhǎng)時(shí)間暴露于反流物有關(guān)，但與反流物酸度強(qiáng)弱無(wú)明顯關(guān)系，本研究中大多數(shù)難治性咳嗽患者存在食管動(dòng)力障礙，因而對(duì)食管動(dòng)力的調(diào)節(jié)可能比抑酸治療更有價(jià)值。

UES 是防止反流物進(jìn)入咽喉及氣道的最后一道屏障，其壓力過(guò)高會(huì)引起咽部異物感甚至吞咽困難，而壓力過(guò)低則會(huì)導(dǎo)致咽喉部反流及誤吸，直接刺激氣道觸發(fā)咳嗽。有研究表明，在反流咳嗽癥狀相關(guān)概率陽(yáng)性的患者中UES 和食管運(yùn)動(dòng)功能的變化與食團(tuán)清除功能受損有關(guān)[20-21]。NADALETO 等[22]報(bào)道在存在食管外癥狀的患者中UESP 更低，本研究中GER 合并難治性咳嗽組UES 低壓者的比例高于GER 組，但對(duì)UESP 的分析發(fā)現(xiàn)，雖然GER 合并難治性咳嗽組UESP 低于GER 組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以得到更有意義的結(jié)論。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)GER 合并難治性咳嗽患者食管動(dòng)力障礙以IEM 為主，遠(yuǎn)端食管收縮力低，食管清除功能減弱，應(yīng)用促動(dòng)力藥物加強(qiáng)食管體部運(yùn)動(dòng)，可對(duì)難治性咳嗽的治療起到一定的幫助。