高潔 張鑫 張東升 嚴(yán)雪嬌 湯敏 范亞娟 張小玲

幻聽是精神分裂癥的核心癥狀， 也是一項(xiàng)重要的臨床診療評價指標(biāo)， 其形成機(jī)制尚未徹底闡明。 60%～90%的精神分裂癥患者都存在程度不一的幻聽癥狀， 且近30%的幻聽患者對藥物治療反應(yīng)較差［1］。 而幻聽癥狀不受患者自主控制，帶有顯著的“侵入性”，是導(dǎo)致患者產(chǎn)生精神殘疾甚至自傷、他傷的一個重要因素。 因此，對精神分裂癥幻聽相關(guān)的神經(jīng)機(jī)制進(jìn)行深入研究， 有利于進(jìn)一步研究幻聽的病理生理學(xué)基礎(chǔ)， 也有利于對該病癥的特異性生物標(biāo)志物的尋找， 為實(shí)現(xiàn)幻聽的精確醫(yī)學(xué)治療提供客觀理論依據(jù)。

靜息態(tài)功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）可在研究對象“閑置”狀態(tài)下，探索不同腦區(qū)之間自發(fā)神經(jīng)興奮活動的相關(guān)性，在精神分裂癥研究領(lǐng)域具有重要價值和獨(dú)特優(yōu)勢。 低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）［2］是一種定量測定大腦局部自發(fā)性活動的fMRI 技術(shù)，可以利用低頻信號的能量高低，從而分析神經(jīng)元的活動狀態(tài)， 反映大腦自發(fā)活動的強(qiáng)弱， 并進(jìn)一步探索潛在的生理及病理學(xué)意義。 目前， 針對精神分裂癥的研究也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該類患者中存在明確的ALFF 值改變， 提示其在精神分裂癥神經(jīng)機(jī)制的研究中具有重要價值， 但應(yīng)用該方法針對幻聽癥狀進(jìn)行的特異性研究仍較少見。

因此，本研究擬運(yùn)用ALFF 方法，比較伴有和不伴有幻聽的精神分裂癥患者靜息態(tài)腦功能的差異， 對存在幻聽的精神分裂癥患者ALFF 值的變化特征進(jìn)行研究， 確定其與幻聽程度相關(guān)的特異性腦區(qū)， 期望從神經(jīng)影像的角度為幻聽的形成機(jī)制提供更多的佐證。

資料與方法

1.研究對象

選取西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神心理科收治的精神分裂癥患者，納入標(biāo)準(zhǔn)主要包括：（1）年齡18～45 歲；（2）符合DSM－V 精神分裂癥的確診條件；（3）陽性與陰性癥狀評分量表（positive and negative syndrome scale, PANSS） 評分≥60 分；（4）漢族；（5）右利手；（6）順利完成MRI 所有檢查序列，且圖像質(zhì)量達(dá)標(biāo)；（7）順利完成臨床精神癥狀評估；（8）沒有其他精神疾病及顱腦器質(zhì)性疾?。唬?）沒有藥物依賴和濫用；（10）沒有接受電擊治療。由精神科主治或以上級別的醫(yī)師根據(jù)PANSS 陽性與陰性癥狀評分量表對所有研究對象進(jìn)行精神癥狀評估。 根據(jù)PANSS 評分中的P3 評分分為幻聽組（PANSS P3＞3）和非幻聽組（PANSS P3≤3）。

2.磁共振掃描

采用3.0 T GE HDxt 超高場磁共振掃描儀、8通道相控陣頭線圈， 進(jìn)行3D－T1WI、T2WI 及rsfMRI 掃描，掃描全程小于20 min。 掃描序列包含三維快速擾相梯度回波T1加權(quán)序列 （3D－FSPGR T1WI）、快速自旋回波T2加權(quán)序列（FSE T2WI）及靜息態(tài)平面回波血氧飽和水平依賴的功能磁共振成像序列（EPI－BOLD rs－fMRI）。 EPI－BOLD rs－fMRI的主要參數(shù)為：TE 30 ms，TR 2000 ms，185 個時間點(diǎn)，翻轉(zhuǎn)角90°，視野240×240 mm2，矩陣64×64，40層，層厚4 mm，層距0 mm，采集時間6 min 30 s。 對精神分裂癥患者， 掃描時間均選擇患者非精神癥狀發(fā)作狀態(tài)下進(jìn)行。掃描時受試者保持仰臥姿勢、閉眼、意識清醒但思想放松的狀態(tài)，并用海綿等物件固定受試者頭部， 戴上耳機(jī)減輕噪音。 在rsfMRI 掃描時，掃描醫(yī)師重點(diǎn)關(guān)注患者掃描期間靜息狀態(tài)。MRI 掃描完畢，立即詢問研究對象在掃描過程中是否睡著、有困意、睜眼視物或者有其他微小動作，如有上述情況發(fā)生，均作為不合格被試予以剔除。 隨后由專人對所有獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量控制，剔除圖像質(zhì)量不合格的數(shù)據(jù)。

3.圖像后處理與數(shù)據(jù)分析

在Matlab 2014b 上使用SPM12 軟件對rsfMRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。 主要步驟包括：去除前5個時間點(diǎn)信號，行頭動校正、時間及空間校正，將fMRI 數(shù)據(jù)配準(zhǔn)到3D T1WI 模板上， 標(biāo)準(zhǔn)化到標(biāo)準(zhǔn)空間， 以FWHM 為6 的平滑核進(jìn)行空間平滑，提取每個研究對象全腦低頻振蕩信號計(jì)算ALFF值。 對精神分裂癥幻聽與非幻聽組組間各腦區(qū)ALFF 值的比較采用兩樣本t 檢驗(yàn)， 對P 值進(jìn)行GRF 校正， 要求單個體素P＜0.005， 校正后P＜0.05， 接著對相關(guān)腦區(qū)進(jìn)行MNI 坐標(biāo)定位， 應(yīng)用XJview 軟件查看結(jié)果。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計(jì)分析在SPSS 20.0 軟件上進(jìn)行。使用均值± 標(biāo)準(zhǔn)差描述正態(tài)分布的測量數(shù)據(jù)。應(yīng)用兩樣本t 檢驗(yàn)比較計(jì)量資料在各組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 應(yīng)用χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料在不同分組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 為了評價ALFF 值與幻聽癥狀嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性， 從精神分裂癥組中選取出現(xiàn)幻聽癥狀（即PANSS P3 評分＞1）的患者，應(yīng)用線性相關(guān)模型分別分析PANSS P3 評分與ALFF 值的相關(guān)性， 計(jì)算每組相關(guān)的Pearson 相關(guān)系數(shù)，相關(guān)性強(qiáng)弱依據(jù)相關(guān)系數(shù)大小進(jìn)行判斷：R=0.01～0.2，幾乎沒有相關(guān)性；R=0.2～0.4，弱相關(guān)；R=0.4～0.7，中度相關(guān)；R＞0.7，強(qiáng)相關(guān)［3］。

結(jié)果

1.研究對象

本研究共收治精神分裂癥患者62 例，剔除不符合納排標(biāo)準(zhǔn)的患者29 例，最終納入精神分裂癥33 例， 其中幻聽組和非幻聽組分別為16 例和17例，基本臨床資料見表1。 精神分裂癥幻聽組和非幻聽組相比，性別、年齡、文化程度、吸煙、飲酒、病程、首發(fā)患者比例、PANSS 陰性評分、PANSS 一般精神評分、氯丙嗪等效計(jì)量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），幻聽組PANSS 總分、PANSS 陽性評分、P3 評分均顯著高于非幻聽組（P=0.029，P=0.001，P＜0.001）。

2.幻聽組與非幻聽組ALFF值的組間比較結(jié)果

幻聽組與非幻聽組ALFF 兩樣本t 檢驗(yàn)結(jié)果如圖1 所示。 與非幻聽組比較，幻聽組ALFF 顯著降低的腦區(qū)主要位于枕葉皮層，包括雙側(cè)舌回、楔葉、距狀溝、枕上回、枕中回、小腦半球，ALFF 顯著升高的腦區(qū)有左側(cè)角回、緣上回、顳上回。 具體腦區(qū)坐標(biāo)、BA 分區(qū)、體素大小、T 值及P 值見表2。

3.組間差異腦區(qū)ALFF值與幻聽評分的相關(guān)性分析結(jié)果

在所有出現(xiàn)幻聽癥狀的患者中， 左側(cè)角回（BA39 區(qū)） 的ALFF 值與幻聽癥狀嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)關(guān)系 （P=0.006），Person 相關(guān)系數(shù)為0.55，存在中等程度相關(guān)；枕葉皮層的ALFF 值與幻聽癥狀嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān) （P=0.007），Person 相關(guān)系數(shù)為－0.53，呈中等程度相關(guān)。

討論

本研究應(yīng)用ALFF 方法研究精神分裂癥幻聽相關(guān)的腦自發(fā)活動的異常， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)幻聽患者左側(cè)顳上回、角回、緣上回的神經(jīng)元自發(fā)活動顯著增高，而雙側(cè)舌回、楔葉、距狀溝的神經(jīng)元自發(fā)活動顯著減低。其中，左側(cè)角回（Wernicke 區(qū)組成部分）的ALFF 值與幻聽癥狀嚴(yán)重程度評分呈顯著正相關(guān)關(guān)系， 而枕葉皮層的ALFF 值與幻聽癥狀嚴(yán)重程度評分呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系。

表1 精神分裂癥幻聽組和非幻聽組的臨床資料

圖1 幻聽組與非幻聽組比較ALFF值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)。 紅色顯示為幻聽組較非幻聽組ALFF 值增高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)，藍(lán)色顯示幻聽組較非幻聽組ALFF 值降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)。黃色－紅色、淺藍(lán)－深藍(lán)對應(yīng)T 值從大至小

表2 精神分裂癥幻聽組與非幻聽組ALFF存在顯著差異的腦區(qū)

1.左側(cè)顳上回局部腦功能改變在精神分裂癥幻聽形成中的可能機(jī)制

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)幻聽患者左側(cè)顳上回自發(fā)腦活動明顯增強(qiáng)， 這一結(jié)論符合當(dāng)前眾多研究的觀點(diǎn)， 也是既往關(guān)于幻聽相關(guān)靜息態(tài)腦功能改變報(bào)道中最為一致的腦區(qū)［1,4-7］。 對于精神分裂癥患者而言，在對聽覺信息進(jìn)行加工時，顳葉發(fā)揮了重要作用。優(yōu)勢半球的顳上回皮質(zhì)明顯激活，可能是導(dǎo)致精神分裂癥患者出現(xiàn)幻聽癥狀的主要原因。 除局部腦功能的研究之外， 有些學(xué)者從功能連接的角度也對精神分裂癥患者幻聽癥狀的病理機(jī)制進(jìn)行了探究，研究結(jié)果表明，幻聽患者顳上回與多個腦區(qū)連接增強(qiáng)［8-10］。 此外，通過Meta 分析研究證實(shí)， 顳上回的灰質(zhì)體積大小與患者幻聽的嚴(yán)重程度之間存在直接關(guān)系［11］，提示顳上回功能異常存在相應(yīng)的解剖學(xué)基礎(chǔ)。由此發(fā)現(xiàn)，精神分裂患者產(chǎn)生幻聽的過程中， 聽覺網(wǎng)絡(luò)破壞可能是一項(xiàng)重要的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制， 可能由于左側(cè)顳上回的神經(jīng)元活動改變，引起聽覺信息感知和處理的異常，從而使幻聽患者無法準(zhǔn)確區(qū)分來源于內(nèi)部和外部的語音信息，引起幻聽出現(xiàn)。

2.語言相關(guān)腦區(qū)局部腦功能改變在精神分裂癥幻聽形成中的可能機(jī)制

當(dāng)前研究認(rèn)為語言相關(guān)腦區(qū)也參與了幻聽的形成。 “失連結(jié)假說”［12］的觀點(diǎn)認(rèn)為，患者產(chǎn)生幻聽，與內(nèi)部語言處理的相關(guān)通路密切關(guān)聯(lián)。最近的研究［13,14］也比較認(rèn)同，患者的聽覺語言皮層功能出現(xiàn)異常是導(dǎo)致幻聽的主因之一。 大部分精神分裂癥患者都存在不同程度的認(rèn)知功能障礙， 而語言和聽覺方面的認(rèn)知功能異常最為常見， 語音識別異常和聽覺皮層功能損傷也是精神分裂癥患者幻聽癥狀的核心改變。在本研究中，患者的左側(cè)顳葉、角回、緣上回等局部腦活動增高，這些皮質(zhì)區(qū)域?qū)儆赪ernicke 區(qū)的組成部分，直接影響著聽覺語言的產(chǎn)生。結(jié)合以往的研究，推測參與幻聽的機(jī)制可能為：聽覺網(wǎng)絡(luò)和語言網(wǎng)絡(luò)連接異常，導(dǎo)致患者將內(nèi)在語言誤認(rèn)為是外來信號， 語言網(wǎng)絡(luò)及聽覺網(wǎng)絡(luò)之間的連接發(fā)生異常， 同時導(dǎo)致從上到下的調(diào)控抑制不斷降低，聽覺皮層過度激活，因此形成幻聽。 但上述推斷還需要通過更多的深入研究加以證實(shí)。

3.局限性

具體包括：（1）設(shè)置幻聽組入組標(biāo)準(zhǔn)時沒有對幻聽癥狀進(jìn)行細(xì)分和充分考慮， 比如幻聽是原發(fā)還是繼發(fā)，幻聽的持續(xù)時間多久、對患者情緒狀態(tài)有無影響等， 后續(xù)研究中應(yīng)該盡可能排除混雜因素，對幻聽組的篩選更加嚴(yán)格；（2）受試者在接受MR 掃描時睜眼或者閉眼的過程會對自發(fā)性腦活動產(chǎn)生影響， 以往的研究通常在受試者閉眼的情況下進(jìn)行，本研究參照了以往研究的做法，因此研究的結(jié)果只能反映受試者在閉眼狀態(tài)下的局部自發(fā)性腦活動的變化情況。

綜上所述， 本研究基于靜息態(tài)ALFF 的研究結(jié)果顯示伴幻聽的精神分裂癥患者左側(cè)顳上回、角回、緣上回的腦自發(fā)活動增高，而雙側(cè)舌回、楔葉、距狀溝的腦自發(fā)活動減低，且Wernicke 區(qū)的腦活動水平與幻聽嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系， 而枕葉皮層（雙側(cè)舌回、楔葉、距狀溝）的腦活動水平與幻聽嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系， 這些靜息態(tài)局部腦功能的異常改變提示幻聽患者存在聽覺語言處理皮層功能過度激活及視覺信息處理功能受損。