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中西醫(yī)結(jié)合“雞尾酒療法”有效改善頸動脈斑塊的臨床研究

2019-05-20 09:28恒1王明哲高鵬琳袁奕珂桂麗卿潘衛(wèi)東
關(guān)鍵詞:頸動脈類藥物斑塊

王 恒1,王明哲,高鵬琳,袁奕珂,桂麗卿,潘衛(wèi)東

缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)具有臨床高發(fā)病率、高并發(fā)癥、高后遺癥以及高死亡率的特點。動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是IS發(fā)病的病理基礎(chǔ)。IS病灶多來自頸動脈斑塊或椎動脈斑塊以及顱內(nèi)血管病變[1]。雖然依靠他汀類藥物可以通過降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的合成在一定程度上減輕動脈斑塊的進一步惡化[2],但仍缺乏可靠的方法能夠穩(wěn)定斑塊或逆轉(zhuǎn)斑塊[3]。除了他汀類的藥物之外,目前還使用抗血小板聚集以及抗凝來預(yù)防斑塊脫落引起的IS,療效均不理想。

中醫(yī)藥治療AS以及動脈斑塊取得了一些成果。中醫(yī)學(xué)認為氣虛、血瘀、痰凝所致的“痰濁血瘀”為AS形成的原因,無論臨床還是基礎(chǔ)研究均顯示活血化瘀、化痰散結(jié)藥物(代表藥物丹蔞片)能夠改善動脈硬化程度或動脈斑塊的形成[4-5],可防治動脈粥樣硬化性心臟病[6]。近年來前列地爾注射液以及其口服制劑貝前列素鈉被證實有抑制血栓形成及防止斑塊發(fā)展的作用,短期使用貝前列素鈉治療能夠明確抑制頸動脈斑塊的血小板聚集,聯(lián)合阿托伐他汀能夠減少頸動脈斑塊的面積[7]。

為了治療頸動脈斑塊的進展,臨床亟須有效穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)斑塊,防止動脈斑塊脫落,預(yù)防IS發(fā)生的治療方案。2012年6月—2018年10月采用中西醫(yī)結(jié)合方法,辨病與辨證相結(jié)合,根據(jù)實驗室檢查結(jié)果可調(diào)節(jié)使用他汀類藥物、抗血小板聚集藥物、抗凝藥物之外,使用具有活血化瘀、化痰散結(jié)的丹蔞片,按療程靜脈使用前列地爾注射液以及口服貝前列素鈉,設(shè)計了隨機雙中心臨床研究,通過頸動脈超聲評價頸動脈斑塊的大小、數(shù)量以及穩(wěn)定程度來觀察此方法對頸動脈斑塊的療效。因此種方法除固定使用丹蔞片與前列地爾或貝前列素鈉外,根據(jù)病人具體檢查結(jié)果與癥狀的變化,調(diào)節(jié)使用多種藥物,共同起效,故稱作“雞尾酒療法”。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年6月—2018年10月上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院崇明分院中醫(yī)科(67例)與上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院(122例)門診及住院部收診的符合AS痰瘀互結(jié)證病人189例。按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組。治療組95例,女49例,男46例;年齡(57.30±12.41)歲。對照組94例,女46例,男48例,年齡(56.92±11.74)歲。 兩組性別、年齡等人口學(xué)因素及治療前血脂、血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、高血壓、糖尿病、頸動脈斑塊數(shù)量、頸動脈斑塊等指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準參照《實用內(nèi)科學(xué)》(第13版)中動脈粥樣硬化診斷標準[8],腦卒中篩查門診或體檢時經(jīng)頸動脈彩超證實存在頸動脈斑塊,中醫(yī)辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》中痰瘀互結(jié)型標準[10]。

1.3 納入標準 4周內(nèi)未發(fā)生IS、腦出血以及急性心臟疾病;自愿參加本次臨床研究;能夠進行全程隨訪。

1.4 排除標準 肝、腎、造血系統(tǒng)功能不全,心、肺功能嚴重異常者;他汀類或(和)前列地爾(貝前列素鈉)藥物過敏者;不能口服藥物者;近2周內(nèi)使用過影響療效判斷藥物者;依從性差以及臨床資料不全者。

1.5 治療方法 治療組采用“雞尾酒療法”治療。全程用藥:口服丹蔞片(吉林康奈爾藥業(yè)有限公司,每片0.3 g,批號20160431,20171120,20180510,國藥準字z20050244),5粒/次,每日2次,飯后服用;5%葡萄糖10 mL+前列地爾10 μg(北京泰德制藥股份有限公司,每支10 μg,批號:1B118w),靜脈推注,每日2次,10 d后改為口服貝前列素鈉片(北京泰德制藥股份有限公司,每片20 μg,批號:A018A),40 mg,每日2次,連續(xù)口服12周后進行下1個治療周期??烧{(diào)節(jié)用藥:根據(jù)血清LDL-C使用他汀類藥物,當(dāng)LDL-C>2.59 mmol/L,按照指南[10]選用他汀治療,如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀類藥物;當(dāng)LDL-C降至<1.79 mmol/L,他汀用量減半;當(dāng)LDL-C<1.49 mmol/L,停用他汀類。按照指南使用抗血小板聚集藥物,根據(jù)腦卒中危險因素程度使用腸溶阿司匹林100 mg,或(和)氯吡格雷50~75 mg,每日1次,晨起或睡前口服;伴有心房顫動者,根據(jù)凝血酶原國際標準化比值(INR)結(jié)果調(diào)整華法林劑量抗凝治療,或口服新型抗凝藥物達比加群或利伐沙班。如果血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.29 mmol/L,給予口服普羅布考(齊魯制藥有限公司,每片250 mg,國藥準字H10980054),500 mg,每日2次,與食物同服。高血壓藥物以及糖尿病藥物根據(jù)病人具體情況開放性治療。

對照組根據(jù)臨床指南使用他汀類藥物,藥物應(yīng)用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀,檢測并記錄血脂變化情況;抗血小板聚集藥物包括阿司匹林腸溶片或(和)氯吡格雷,每日1次;或抗凝藥物包括華法林或新型抗凝藥物達比加群或利伐沙班,口服華法林需合理檢測凝血酶原國際標準化比值(INR)以便調(diào)整華法林用量;高血壓藥物以及糖尿病藥物根據(jù)病人具體情況開放性治療。兩組病人的治療療程均為26周。

1.6 觀察指標 兩組均采用頸部血管彩超診斷。使用PHILIP或Siemens彩色多普勒超聲診斷儀,14L5探頭,頻率7~10 MHz。病人取仰臥位,暴露頸部;測量頸動脈內(nèi)膜-中層厚度,在左右兩側(cè)頸動脈膨大下1.5 cm處進行測定,將兩層聲波界面中顯示出的部位定為頸動脈內(nèi)膜-中層厚度,衡量頸動脈斑塊最厚處及離此處1 cm的近心端、遠心端的厚度,取3處平均值;觀察頸總動脈起始、頸總動脈分叉、頸總動脈主干3個部位雙側(cè)頸動脈斑塊數(shù)量、大小、回聲強度(強回聲、混合回聲以及低回聲)判斷硬斑、軟斑、混合斑3項指標。次要觀察指標:血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C、血清CRP、凝血功能、肝腎功能等生化指標的變化,統(tǒng)計腦卒中發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況 至臨床觀察結(jié)束時,治療組失訪3例(崇明分院1例,曙光醫(yī)院2例);對照組失訪7例(崇明分院4例,曙光醫(yī)院3例)。治療組92例、對照組87例納入最后的統(tǒng)計學(xué)分析。

2.2 兩組頸動脈內(nèi)膜中層厚度以及斑塊數(shù)量、體積與回聲強度比較 兩組治療前頸動脈內(nèi)膜-中層厚度以及斑塊數(shù)量、面積比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;兩組治療后內(nèi)膜-中層厚度、斑塊各項指標均較治療前減少,AS斑塊(除硬斑、混斑外)明顯消退,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與對照組治療后相比,治療組AS斑塊(除硬斑外)消退更加明顯(P<0.05)。詳見表1。

表1兩組頸動脈內(nèi)膜-中層厚度、斑塊數(shù)量、面積以及斑塊不同強度數(shù)量比較(±s)

與本組治療前比較,1)P<0.05;與對照組治療后比較,2)P<0.05

2.3 兩組治療前后血脂水平比較 治療前兩組血脂水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,治療后兩組間血脂指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,治療組HDL-C雖有升高但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表2。

表2兩組血清TC、TG、HDL-C及LDL-C比較(±s) mmol/L

與本組治療前比較, 1)P<0.05

2.4 兩組其他生化指標 兩組治療前凝血功能、肝腎功能比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性;與治療前相比較,治療后兩組凝血功能、肝腎功能亦無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 腦卒中發(fā)生率 臨床觀察期間對照組有4例(4.60%)發(fā)生IS,3例有輕度肢體偏癱,1例為短暫性腦缺血發(fā)作,治療組無IS發(fā)生 。

2.6 不良反應(yīng) 治療組7例(7.61%)服用貝前列素鈉時出現(xiàn)顴紅、心悸,藥物減量后緩解,耐受兩周后恢復(fù)至正常劑量后未再發(fā)生。對照組無明顯不良反應(yīng)。兩組均未出現(xiàn)與用藥相關(guān)的肝腎功能損傷以及凝血功能異常。

3 討 論

動脈血管發(fā)生粥樣硬化直至形成斑塊的過程較為復(fù)雜[11],包括LDL-C過高、內(nèi)皮損傷、抗白細胞黏附以及LDL-C在相關(guān)因素影響下經(jīng)過氧化修飾轉(zhuǎn)變成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL),巨噬細胞參與形成泡沫細胞為動脈硬化形成最主要病因[12],臨床上常使用腸溶阿司匹林聯(lián)合他汀類藥物對AS進行預(yù)防與治療,可以一定程度上改善病人頸動脈斑塊,但是目前治療效果不理想[3]。大量臨床觀察發(fā)現(xiàn),即使使用他汀類藥物將LDL-C降至很低,病人的動脈斑塊仍未有效逆轉(zhuǎn)或趨于不穩(wěn)定,仍易發(fā)生IS[13]。本臨床研究設(shè)計即是在降低LDL-C的基礎(chǔ)上,著眼于阻斷LDL-C向ox-LDL轉(zhuǎn)化的環(huán)節(jié),經(jīng)過中西醫(yī)結(jié)合綜合抗氧化、抗斑塊治療,以期達到穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊,預(yù)防與治療IS的目的。

雖然中醫(yī)學(xué)中未見AS的記載,有學(xué)者根據(jù)臨床調(diào)查將AS分為痰瘀互結(jié)型、氣虛血瘀型、肝腎陰虛型、脾虛濕盛型等,發(fā)現(xiàn)痰瘀互結(jié)型動脈硬化最多[14],這種證型是以脾虛失運、過食肥甘厚味,水液代謝失常,化為痰濁所致[15-16]。丹蔞片是以瓜蔞、薤白為君藥的痰瘀同治代表方,能寬胸通陽、化痰散結(jié)、活血化瘀,有較好的臨床療效[5-6],其療效機制可能與保護血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能的完整有關(guān)[7]?,F(xiàn)代研究證實丹蔞片在穩(wěn)定斑塊、降低LDL-C、升高HDL-C、改善血管內(nèi)皮功能、抗炎等方面療效顯著[4]。本臨床研究選用痰瘀互結(jié)型動脈斑塊病人進行治療,符合中醫(yī)的辨證論治類型[17],因此,在中醫(yī)病因病機的基礎(chǔ)上獲得了較好的療效。

前列地爾屬于首個前列腺素I2(PGI2)的衍生物,國內(nèi)外研究均顯示它可通過結(jié)合血小板和血管平滑肌的PGI2受體,激活腺苷環(huán)化酶,使細胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷(cAMP)濃度增高,抑制Ca2+流入和血栓素A2的生成,發(fā)揮其抗血小板黏附、聚集和擴張血管作用,最終防治血栓形成達到防止斑塊形成[6]。目前前列地爾被廣泛應(yīng)用于下肢動脈粥樣硬化、糖尿病周圍神經(jīng)病變等疾病的治療。

本研究結(jié)果顯示,在常規(guī)西醫(yī)治療AS方案的基礎(chǔ)上,依據(jù)實驗室檢查結(jié)果調(diào)整西醫(yī)用藥,連續(xù)26周以丹蔞片與前列地爾為中心的“雞尾酒療法”治療(治療組)能夠明顯減少頸動脈斑塊數(shù)量、穩(wěn)定斑塊,甚至逆轉(zhuǎn)斑塊,并且明顯減少IS的發(fā)生。且無明顯的血脂差異。

中西醫(yī)結(jié)合的“雞尾酒療法”對頸動脈斑塊設(shè)計存在一些缺陷。首先,使用彩色頸動脈超聲作為斑塊檢測工具存在不精確性,如果使用CT頸動脈造影(CTA)檢查更為準確;第二,使用的頸動脈超聲檢查存在檢查者經(jīng)驗差異,實驗之前未進行一致性檢查測試;第三,未對所有病人進行他汀類藥物的限制,這樣可能存在使用他汀類藥物的敏感性差異;第四,未對病人進行載脂蛋白E基因檢測(APoE),所觀察病人可能存在APoE基因差異,從而對不同他汀類藥物有不同療效反應(yīng)。在今后的研究中將以頸動脈CTA作為頸動脈斑塊的主要檢測工具,通過APoE基因篩選相似病人,進行隨機雙盲多中心研究,中西醫(yī)結(jié)合辨證論治,以期為頸動脈斑塊的病人尋找一種可靠的降脂、穩(wěn)斑、逆轉(zhuǎn)斑塊的中西醫(yī)結(jié)合診治方案。

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