耿曉梅，李松，王玉峰，李向軍，王岳，劉敏彥

石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，河北 石家莊 050035

夏荔芪膠囊由黃芪、夏枯草、女貞子、關(guān)黃柏、肉桂、荔枝核、滑石、琥珀八味中藥組成，針對(duì)良性前列腺增生的主要病證，具有健脾益腎、利水散結(jié)的功效[1]。目前對(duì)夏荔芪膠囊的研究多集中在質(zhì)量及療效的研究[2]，其工藝研究鮮見報(bào)道。近年來隨著科技的發(fā)展，帶式真空干燥技術(shù)逐漸應(yīng)用到中藥制藥領(lǐng)域[3-5]。帶式真空干燥技術(shù)具有自動(dòng)化程度高，操作環(huán)境密閉，加熱板溫度低，連續(xù)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)[6-7]。本文采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，確定帶式真空干燥的最佳工藝條件，并以多指標(biāo)評(píng)價(jià)法，對(duì)帶式真空干燥與真空烘箱干燥兩種工藝進(jìn)行比較。

1 材料

BVD8120型真空帶式干燥機(jī)組(溫州市金榜輕工機(jī)械有限公司)；ZGY3型真空烘箱(武漢制藥機(jī)械有限責(zé)任公司)；V36.61型休止角測(cè)定儀(德國PTL公司)；Waters ACQUITY UPLC H-CLASS超高效液相色譜儀。

黃芪、女貞子、夏枯草、荔枝核、肉桂、關(guān)黃柏(安徽井泉集團(tuán)中藥飲片有限公司，批號(hào)分別為Z160120-1、AJ1504001、Z150613-1、AJ1601001、AJ1604001、Z150522-1)；黃芪甲苷、迷迭香酸對(duì)照品(中國食品藥品檢定研究院，批號(hào)分別為：110781-200613、111871-201001)；乙腈、甲醇(色譜純)；其他試劑均為分析純。

2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

影響帶式真空干燥效果的因素主要有浸膏密度、加熱板溫度、加料速度、履帶速度、真空度。通常浸膏密度越大，黏度越大，不利于水分蒸發(fā)，但是密度太小，流動(dòng)性增加，在干燥過程中浸膏會(huì)逐漸溢流至履帶邊緣，導(dǎo)致產(chǎn)品的損失，并且也不容易清潔，經(jīng)綜合考慮浸膏密度選擇為1.25。真空度越高越有利于浸膏的干燥，而且夏荔芪膠囊皂苷成分較少，不容易起沫，因此真空度選擇為小于0.1 Mpa[7]。經(jīng)過綜合考慮選取對(duì)干燥效果影響較大的加熱板溫度、加料速度、履帶速度為考察因素，以水分、黃芪甲苷和迷迭香酸的含量為考察指標(biāo)，按L9(34)正交表進(jìn)行試驗(yàn)，正交試驗(yàn)因素、水平表見表1。

表1 帶式真空干燥工藝正交試驗(yàn)因素水平表

3 方法

3.1 正交試驗(yàn)方法

按處方量，稱取夏荔芪膠囊60%醇提藥材77 kg，采用60%乙醇進(jìn)行提取、濃縮，得60%醇提浸膏；80%醇提藥材14 kg，采用80%乙醇進(jìn)行提取、濃縮，得80%醇提浸膏；取夏荔芪膠囊水提藥材44.8 kg，按照水提工藝提取、過濾、濃縮，得水提浸膏；將浸膏合并濃縮至密度1.25左右，分成9份，每份5.8 kg，按L9(34)正交表進(jìn)行帶式干燥，測(cè)定水分及黃芪甲苷和迷迭香酸含量，根據(jù)結(jié)果選擇合適的帶式真空干燥條件。

正交試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)及測(cè)定方法：1)水分，照水分測(cè)定法烘干法(《中華人民共和國藥典》2015版四部0832第二法烘干法)[8]測(cè)定。2)黃芪甲苷和迷迭香酸含量測(cè)定，照高效液相色譜法(《中華人民共和國藥典》2015版四部0512)及參考文獻(xiàn)中黃芪甲苷含量測(cè)定的方法[8-9]測(cè)定。

黃芪甲苷含量：Waters Acquity UPLC?Shield RP18色譜柱(100 mm×2.1 mm，1.7 μm)；流動(dòng)相：甲醇-水(70∶30)；蒸發(fā)光檢測(cè)器；流速：0.3 mL·min-1。

迷迭香酸含量：Waters Acquity UPLC?Shield RP18色譜柱(100 mm×2.1 mm，1.7 μm)；流動(dòng)相：乙腈(A)-0.2%甲酸(B)溶液，梯度洗脫；檢測(cè)波長：240 nm；流速：0.2 mL·min-1。

表2 流動(dòng)相梯度表

測(cè)定法：分別精密吸取黃芪甲苷供試品溶液和對(duì)照品溶液各2 μL，迷迭香酸供試品溶液和對(duì)照品溶液1 μL，注入超高效液相色譜儀，測(cè)定，即得。

黃芪甲苷供試品溶液的制備：取干膏，研細(xì)，取約4 g，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50 mL，浸泡過夜，超聲提取30 min(功率：250 W，頻率：40 kHz)，放冷，濾過，精密量取續(xù)濾液25 mL，蒸干，殘?jiān)盟?0 mL定量轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用三氯甲烷萃取3次，每次20 mL，水層用水飽和的正丁醇提取5次(20、20、20、15、15 mL)，合并正丁醇液，用0.5%NaOH溶液洗滌2次，每次10 mL，再用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次10 mL，合并堿洗液和水洗液，用水飽和的正丁醇提取2次，每次10 mL，與上述正丁醇液合并，置水浴上蒸干，殘?jiān)?5%甲醇定量轉(zhuǎn)移至10 mL容量瓶中至刻度，搖勻，即得。

迷迭香酸供試品溶液的制備：取干膏，研細(xì)，取約1 g，置具塞錐形瓶中，精密加入80%甲醇25 mL，超聲處理30 min(功率：250 W，頻率：40 kHz)，放冷，搖勻，濾過，即得。

黃芪甲苷對(duì)照品溶液的制備：取黃芪甲苷對(duì)照品適量，精密稱定，加75%甲醇制成質(zhì)量濃度為0.1 mg·mL-1的對(duì)照品溶液，即得。

迷迭香酸對(duì)照品溶液制備：取迷迭香酸對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成質(zhì)量濃度為40 μg·mL-1的迷迭香酸對(duì)照品溶液，即得。

3.2 兩種干燥方法對(duì)比研究

3.2.1 兩種干燥描述 取夏荔芪膠囊60%醇提藥材770 kg，采用60%乙醇進(jìn)行提取、濃縮，得60%醇提浸膏；80%醇提藥材140 kg，采用80%乙醇進(jìn)行提取、濃縮，得80%醇提浸膏；取夏荔芪膠囊水提藥材448 kg，按照水提工藝提取、過濾、濃縮，得水提浸膏；然后按照優(yōu)選工藝A2～3B2～3C2～3進(jìn)行帶式干燥，平行制備3批。

取與帶式真空干燥相同量的藥材，經(jīng)過相同的提取工藝和濃縮工藝，進(jìn)行真空烘箱干燥(真空度：-0.06 Mpa，溫度：65 ℃)，平行制備3批。

3.2.2 兩種干燥方法的評(píng)價(jià)指標(biāo)與測(cè)定方法 出粉率測(cè)定：以所得藥粉的質(zhì)量，除以投料藥材質(zhì)量，計(jì)算出粉率。

(1)

休止角測(cè)定：將夏荔芪膠囊干膏經(jīng)萬能粉碎機(jī)過80目篩粉碎成細(xì)粉，取約200 g，采用注入法測(cè)定，將樣品緩緩注入漏斗中，轉(zhuǎn)動(dòng)手柄，使其均勻地落入圓盤中心，形成圓錐體，當(dāng)樣品從圓錐體斜邊沿圓盤邊緣自由落下時(shí)停止加料，用標(biāo)尺測(cè)量圓錐體高度，根據(jù)測(cè)定高度值與休止角測(cè)定表相對(duì)應(yīng)，得出休止角。

堆密度測(cè)定：藥粉顆粒質(zhì)量(W)除以該藥粉顆粒所占容器的體積(V)。

(2)

裝量差異測(cè)定：按照《中華人民共和國藥典》2015版四部0103膠囊劑項(xiàng)下裝量差異進(jìn)行測(cè)定。

吸濕百分率：取夏荔芪膠囊干燥粉2 g，精密稱定，平鋪于稱量瓶中，開口置于溫度25 ℃、濕度75%的恒溫恒濕箱內(nèi)，每隔一定時(shí)間精密稱定質(zhì)量，計(jì)算吸濕增重百分率，繪制時(shí)間-吸濕增重曲線。

(3)

4 結(jié)果

4.1 正交試驗(yàn)結(jié)果

夏荔芪膠囊浸膏按正交表的試驗(yàn)條件進(jìn)行干燥，測(cè)定水分及黃芪甲苷、迷迭香酸含量，結(jié)果見表3。

表3 帶式真空干燥正交試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

從正交試驗(yàn)結(jié)果可知：以水分為評(píng)價(jià)指標(biāo)，各因素對(duì)水分的影響大小為：加熱板溫度>履帶速度>加料速度，最佳工藝為A3B1C1；以黃芪甲苷為評(píng)價(jià)指標(biāo)，各因素的影響大小為，加熱板溫度>履帶速度>加料速度，最佳工藝為：A1B3C3；以迷迭香酸為評(píng)價(jià)指標(biāo)，各因素的影響大小為：加熱板溫度>履帶速度>加料速度，最佳工藝為A1B2C3。

對(duì)水分、黃芪甲苷和迷迭香酸含量的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析，方差分析結(jié)果見表4～6。

表4 水分方差分析結(jié)果

表5 黃芪甲苷含量方差分析結(jié)果

表6 迷迭香酸含量方差分析結(jié)果

由方差分析結(jié)果可知：加熱板溫度對(duì)物料水分有顯著性影響(P<0.01)，而加料速度和履帶速度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)黃芪甲苷的含量而言，加熱板溫度、加料速度及履帶速度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)迷迭香酸的含量而言，加熱板溫度、加料速度及履帶速度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合考慮水分、有效成分含量以及膠囊劑對(duì)水分的要求，經(jīng)過優(yōu)選后的優(yōu)選工藝為A2～3B2～3C2～3(加熱板溫度115～130 ℃，加料速度20～25 L·h-1，履帶速度12～14 cm·min-1)。

4.2 兩種干燥工藝對(duì)比結(jié)果

4.2.1 出粉率、休止角、堆密度測(cè)定 結(jié)果見表7。由結(jié)果可以看出，在相同提取工藝下，帶式真空干燥的出粉率與真空烘箱干燥的出粉率基本相當(dāng)，不影響后續(xù)生產(chǎn)的成品率；休止角小于真空烘箱干燥粉，樣品光滑，流動(dòng)性好；堆密度大于真空烘箱干燥，適合于膠囊劑。

4.2.2 裝量差異、含量測(cè)定 結(jié)果見表8。由結(jié)果可以看出，在相同提取工藝下，帶式真空干燥物料的流動(dòng)性較好，裝量差異小于真空烘箱干燥，且符合《中華人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn)；黃芪甲苷含量相差不大，但迷迭香酸含量帶式真空干燥高于真空烘箱干燥，較多地保留了有效成分，且采用帶式真空干燥節(jié)約時(shí)間，節(jié)省了蒸氣消耗，同時(shí)也節(jié)省了人力成本。

表7 不同干燥工藝樣品測(cè)定結(jié)果

表8 不同干燥工藝樣品測(cè)定結(jié)果

4.2.3 吸濕百分率測(cè)定 根據(jù)夏荔芪藥粉吸濕實(shí)驗(yàn)結(jié)果繪制時(shí)間-吸濕增重趨勢(shì)圖，見圖1。

圖1 夏荔芪膠囊藥粉時(shí)間-吸濕增重趨勢(shì)圖

從時(shí)間-吸濕增重趨勢(shì)圖可以看出，采用帶式真空干燥技術(shù)后，其烘干時(shí)間較短，所得到的藥粉吸濕性略高，但帶式干燥物料放置24 h后，吸濕增質(zhì)量最高為6.8%，低于夏荔芪膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中水分的限度值(9.0%)，其并不影響產(chǎn)品質(zhì)量。

5 結(jié)論

帶式真空干燥技術(shù)是一種適合中藥浸膏的新型干燥方法，本實(shí)驗(yàn)經(jīng)正交設(shè)計(jì)法優(yōu)選得出夏荔芪膠囊浸膏帶式真空干燥的最佳工藝條件：加熱板溫度115～130 ℃，加料速度20～25 L·h-1，履帶速度12～14 cm·min-1。以出粉率、休止角、堆密度、吸濕百分率以及有效成分黃芪甲苷及迷迭香酸的含量為考察，對(duì)兩種干燥工藝進(jìn)行對(duì)比研究。由結(jié)果可

知，帶式真空干燥技術(shù)產(chǎn)品在整個(gè)干燥過程中，處于真空、封閉環(huán)境，干燥過程溫和，更有利于迷迭香酸有效成分的保留?？梢宰畲笙薅鹊乇３制渖⑾?、味，得到高質(zhì)量的最終產(chǎn)品。同時(shí)，干燥過程中料層薄、干燥快、物料受熱時(shí)間短，物料松脆，容易粉碎，每批樣品生產(chǎn)節(jié)省時(shí)間約60 h，節(jié)省了蒸氣消耗及時(shí)間，也節(jié)省了人力成本。