或成解鎖癌癥疫苗的鑰匙

●創(chuàng)新點

癌癥免疫療法作為人類治愈癌癥的希望之一，于2018年獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，其原理是通過移除障礙，使人體自身的免疫系統(tǒng)得以發(fā)揮功能，清除體內(nèi)的腫瘤細胞。目前研究顯示，有40%的黑色素瘤患者對免疫療法有反應(yīng)，通過免疫療法能使他們的免疫系統(tǒng)T細胞攻擊癌細胞，進而控制病情。

來自清華大學、中國科學院和美國芝加哥大學的研究團隊通過開辟平行路徑使得免疫療法在實驗小白鼠身上取得了大幅進展，將小鼠的癌癥控制率從40%左右，提高到近100%。該論文首次報道了樹突狀細胞通過RNA m6A甲基化修飾調(diào)控溶酶體蛋白酶的翻譯效率，進而影響腫瘤抗原特異性T細胞免疫應(yīng)答的新型機制，為免疫檢查點阻斷療法提供了新的聯(lián)合治療策略、潛在靶點和理論支持。

●方法和結(jié)果

這項研究主要依賴于操縱樹突細胞，使它作為信使，連接先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。研究團隊曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)和鑒定了一種叫作YTHDF1的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)會影響樹突細胞的抗原加工。YTHDF1會控制破壞潛在的腫瘤抗原的蛋白酶水平，最終限制它們對T細胞的呈現(xiàn)。

這個限制是免疫療法中一大障礙。新發(fā)表的這項成果正是基于此問題，在消除了YTHDF1蛋白質(zhì)之后，樹突狀細胞增加了吞噬肽以及將其降解并呈遞給T細胞的能力。這為對檢查點抑制劑反應(yīng)不佳的患者開辟了一種新的可能有效的治療癌癥的方法。

相關(guān)研究人員表示：“越來越多的證據(jù)表明，腫瘤新抗原在產(chǎn)生自發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)和預測臨床對免疫療法的反應(yīng)中具有重要作用。盡管患者體內(nèi)存在大量新抗原，但由于未能獲得足夠和持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答，完全消除腫瘤是罕見的。我們發(fā)現(xiàn)持久的新抗原特異性免疫受YTHDF1蛋白調(diào)節(jié)。通過將YTHDF1敲除，與針對PD-L1的檢查點抑制劑結(jié)合，我們在小鼠模型中得到了幾乎完全的腫瘤控制，不是40%的小鼠有反應(yīng)，而是接近100%的患黑色素瘤的小鼠對PD-L1抑制劑有反應(yīng)?！?/p>

應(yīng)用前景

研究團隊用直腸癌患者的活檢組織做了進一步的檢測。在以往的研究中，直腸癌患者對免疫療法的反應(yīng)率遠低于黑色素瘤患者。他們發(fā)現(xiàn)：如果患者組織中YTHDF1蛋白水平較高，T細胞的滲透率就低；反之，如果患者的YTHDF1蛋白較少，T細胞的滲透率則大大加強。這證明人體YTHDF1蛋白的表現(xiàn)跟小鼠有很高的相似度。目前，研究團隊還沒有發(fā)現(xiàn)敲掉YTHDF1蛋白在小鼠身上有可測量的毒性，基于此，他們判斷相應(yīng)的治療方法對受體應(yīng)該比較溫和友善。研究團隊希望早期的人體測試能夠在一年之內(nèi)展開。

Source：HAN Dali, LIU Jun, CHEN Chuanyuan, et al. Anti-tumor immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells [J]. Nature, 2019, 566：270--274.