原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種自身免疫介導(dǎo)的慢性膽汁淤積性肝臟疾病[1-2]。作為PBC目前唯一的一線治療藥物，熊去氧膽酸(UDCA)可延緩PBC患者組織學(xué)進(jìn)展并延長其生存時間。1～2期PBC患者經(jīng)UDCA規(guī)范治療后的預(yù)期生存時間與健康人群相近[2]，而3～4期PBC患者的中位生存時間則為6～10年[3]。連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)是以PBC患者檢查指標(biāo)為參數(shù)，經(jīng)過運算得出患者發(fā)生不良事件概率的預(yù)測模型。由于PBC病程長且患者間生存期的差異較大，在治療早期通過連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)對患者預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確評估，根據(jù)患者預(yù)后不良的風(fēng)險大小及時調(diào)整治療方案，對于PBC患者的臨床治療具有重要意義[4]。近年來，GLOBE評分[5]和UK-PBC風(fēng)險評分[6]等諸多預(yù)后評分系統(tǒng)被先后提出并應(yīng)用于PBC患者的早期預(yù)后評估。各預(yù)后評分系統(tǒng)間在研究人群、預(yù)測模型和終點事件上不盡相同，并且各自的特點及適用范圍也存在差異。以往預(yù)后評分系統(tǒng)的相關(guān)研究多為探究其在全體PBC患者中對特定終點事件的評估效能，鮮有將連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)用于不同分期患者分別進(jìn)行預(yù)后效能評估的研究。此外，現(xiàn)有預(yù)后評分系統(tǒng)大多基于歐美PBC患者所構(gòu)建，對中國PBC患者的應(yīng)用效果仍需進(jìn)一步驗證[7]。因此，各預(yù)后評分系統(tǒng)在中國不同分期PBC患者中的應(yīng)用值得進(jìn)一步探索。

天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值指數(shù)(APRI)和Fibrosis-4指數(shù)(FIB-4)是基于生物化學(xué)指標(biāo)的非侵襲性肝纖維化評分[8]。多項研究表明，APRI評分和FIB-4評分對病毒性肝炎及肝細(xì)胞癌等肝病患者的生存具有良好的預(yù)后評估效能[9-11]。肝纖維化評分中氨基轉(zhuǎn)移酶、血小板計數(shù)(PLT)、年齡等所有參數(shù)均已被證實為PBC患者預(yù)后的危險因素[5-6]，因此肝纖維化評分對PBC患者的預(yù)后評估效能值得探究。APRI-r1指APRI評分用于PBC患者治療1年后的預(yù)后評估[12]。白蛋白-膽紅素(ALBI)評分原用于評估肝細(xì)胞癌患者的肝臟功能[13]。有研究顯示，ALBI評分在PBC患者非移植生存預(yù)后評估中具有良好的評估效能[14]。GLOBE評分和UK-PBC風(fēng)險評分是基于大樣本研究所構(gòu)建的預(yù)后評分系統(tǒng)，這兩項評分均由基線和UDCA治療1年后的多個參數(shù)構(gòu)成[5-6]。Mayo風(fēng)險評分作為經(jīng)典PBC預(yù)后評分系統(tǒng)，其較高的預(yù)后評分效能已被諸多研究報道[15-17]。

1 方法

1.1 研究對象

選取2006年3月至2017年1月期間在西京醫(yī)院消化內(nèi)科就診的263例PBC患者納入本回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診的PBC患者。需滿足以下3項標(biāo)準(zhǔn)中的2項：抗線粒體抗體滴度>1∶40；堿性磷酸酶(ALP)>2倍正常值上限或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)>5倍正常值上限；肝臟活檢組織學(xué)檢查提示PBC。(2)PBC患者確診后給予每日UDCA 13～15 mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴發(fā)病毒性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、非酒精性脂肪性肝病、肝臟腫瘤等肝臟疾??；(2)缺乏基線或治療1年時完整的隨訪記錄；(3)患者隨訪時間少于1年；(4)患者未行肝臟活組織檢查，缺少病理分期結(jié)果。

1.2 試驗設(shè)計

本回顧性研究通過醫(yī)院數(shù)據(jù)庫收集入組患者的檢測結(jié)果等相關(guān)數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計分析。在治療前與治療1年這兩個時間點統(tǒng)計ALP、GGT、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBil)等肝功能指標(biāo)以及PLT和凝血酶原時間(PT)數(shù)據(jù)，并據(jù)此計算各連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)得分。在治療前收集入組患者的年齡、性別以及Ludwig病理分期[18]等相關(guān)信息，并統(tǒng)計患者在治療前以及隨訪過程中是否出現(xiàn)腹水、靜脈曲張導(dǎo)致的消化道出血等肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥。按照入組患者的肝臟活組織檢查病理分期結(jié)果以及治療前是否進(jìn)展至肝硬化失代償期，對患者進(jìn)行分組。肝硬化失代償期判定標(biāo)準(zhǔn)為：患者出現(xiàn)腹水或靜脈曲張導(dǎo)致的消化道出血[19]。病理分期采用Ludwig分期：1期指膽管炎期，2期指匯管區(qū)周圍炎期，3期指進(jìn)行性纖維化期，4期指肝硬化期[18]。病理分期1～2期為早期PBC患者，3～4期為晚期患者[20]?；颊唠S訪間隔為3～6個月，終點事件為肝臟相關(guān)的死亡或肝移植(未出現(xiàn)終點事件即為非移植生存)。由于早期PBC患者經(jīng)UDCA規(guī)范治療后的預(yù)期生存時間與健康人群相近[2]，本研究1～2期患者中僅有3例在隨訪過程中出現(xiàn)肝臟相關(guān)死亡或肝移植的終點事件。因此，將肝硬化失代償期作為1～2期患者受試者工作特征曲線(ROC)分析的終點事件。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

分類變量以數(shù)字(百分比)的形式表示。正態(tài)分布的連續(xù)變量以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，而非正態(tài)分布的變量則以中位數(shù)(四分位數(shù))的形式表示。分類變量采用Fisher確切概率法比較。非正態(tài)分布連續(xù)變量的比較采用Mann-WhitneyU檢驗，正態(tài)分布連續(xù)變量的比較采用t檢驗。通過ROC分析來測量各預(yù)后評分系統(tǒng)的評估效能，并通過Delong-Delong非參數(shù)法對各個預(yù)后評分的ROC曲線下面積進(jìn)行比較。上述統(tǒng)計學(xué)分析中，除ROC曲線下面積的比較通過MedCalc Statistical Software version 15.2.2軟件計算外，其余統(tǒng)計學(xué)分析均采用SPSS 19.0軟件。本研究中P值均為雙側(cè)，當(dāng)P<0.05時認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.4 預(yù)后評估模型

GLOBE評分=0.044378×治療前年齡+0.93982×ln(治療1年時TBil/正常上限)+0.335648×ln(治療1年時ALP/正常上限)-2.266708×治療1年時ALB/正常下限-0.002581×治療1年時PLT+1.216865[5]

UK-PBC風(fēng)險評分=1-0.982^exp(0.0287854×(治療1年時ALP/正常上限-1.722136304)-0.0422873×(((治療1年時AST/正常上限/10)^-1)-8.675729006) +1.4199×(ln(治療1年時TBil/正常上限/10)+2.709607778)-1.960303×(治療前ALB/正常下限-1.17673001)-0.4161954×(治療前PLT/正常下限-1.873564875))[6]

APRI評分=((AST/正常上限)×100)/PLT[8]

FIB-4評分=(年齡×AST)/(PLT×ALT1/2)[8]

ALBI評分=(log10TBil×0.66)+(ALB×(-0.085))[13]

Mayo風(fēng)險評分=0.039×年齡+0.871×ln(TBil(mg/dL))-2.53×ln(ALB(mg/dL)) +2.38×ln(PT(sec)) +0.859×是否出現(xiàn)腹水 (是=1，否=0)[15]

2 結(jié)果

2.1 PBC患者特征及終點事件

本研究共納入263例PBC患者，其中1期患者25例，2期患者123例，3期患者52例，4期患者63例。入組患者中共有225例(85.6%)女性患者和38例(14.4%)男性患者?；颊咂骄挲g為(51.4±9.8)歲，中位隨訪時間為46個月。31例患者在隨訪期間發(fā)生肝臟相關(guān)的死亡或肝移植，40例患者在UDCA治療前即出現(xiàn)腹水或靜脈曲張導(dǎo)致的消化道出血。1～2期患者中有14例在隨訪期間出現(xiàn)腹水或靜脈曲張導(dǎo)致的消化道出血。入組患者治療前及治療1年時各項實驗室檢查指標(biāo)結(jié)果見表1，在各預(yù)后評分系統(tǒng)中的得分見表2。

表1 PBC患者治療前與治療1年時各項實驗室檢查指標(biāo)

2.2 連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)評估效能的評價與比較

2.2.1 各連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)在全體患者中的評估效能 全體患者組中，ALBI評分和Mayo風(fēng)險評分在基線預(yù)后評估中具有較大的ROC曲線下面積，并且ALBI評分的曲線下面積顯著大于APRI評分(P=0.030)和FIB-4評分(P=0.045)。治療1年預(yù)后評估中GLOBE評分、UK-PBC風(fēng)險評分和ALBI評分具有相對較大的ROC曲線下面積。其中GLOBE評分ROC曲線下面積最大，且明顯大于APRI-r1評分(P=0.036)和FIB-4評分(P=0.003)。見表3、圖1。

表2 PBC患者各評分系統(tǒng)的得分情況

注：“—”表示無數(shù)據(jù)

表3 各連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)在全體PBC患者中的預(yù)后評估效能

圖1 連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)在全體PBC患者中的預(yù)后評估效能 A 治療前 B 治療1年

2.2.2 各連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)在1～2期患者中的評估效能 在1～2期患者中，各基線預(yù)后評分系統(tǒng)的ROC曲線下面積相近(P>0.05)，ALBI評分略小于其余3項預(yù)后評分。治療1年預(yù)后評估中GLOBE評分、UK-PBC風(fēng)險評分、APRI-r1評分和FIB-4評分的ROC曲線下面積較為接近(P>0.05)，GLOBE評分較ALBI評分具有更大的ROC曲線下面積(P=0.039)。見表4、圖2。

表4 各連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)在1～2期患者中的預(yù)后評估效能

圖2 各連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)在1～2期患者中的預(yù)后評估效能 A 治療前 B 治療1年

2.2.3 各連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)在3～4期患者中的評估效能 3～4期患者基線預(yù)后評估僅有ALBI評分與Mayo風(fēng)險評分適用，兩者的ROC曲線下面積相當(dāng)。APRI(P=0.057)與FIB-4評分(P=0.087)不能用于3～4期患者基線非移植生存預(yù)后評估。治療1年預(yù)后評估中，GLOBE評分、UK-PBC風(fēng)險評分和ALBI評分的ROC曲線下面積均比肝纖維化評分大(P<0.05)。見表5、圖3。

表5 各組連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)在3～4期患者中的預(yù)后評估效能

考慮到大多數(shù)發(fā)生死亡或肝移植的PBC患者在治療前已處于4期，因此本研究進(jìn)一步比較了4期患者中不同預(yù)后評分系統(tǒng)的評估效能。與3～4期患者的結(jié)果相似，ALBI評分與Mayo風(fēng)險評分ROC曲線下面積較大，且兩者評估效能相近(P>0.05)。治療1年預(yù)后評估中，GLOBE評分、UK-PBC風(fēng)險評分和ALBI評分的ROC曲線下面積明顯大于肝纖維化評分(P<0.05)。值得注意的是，4期患者組中GLOBE評分與UK-PBC風(fēng)險評分間的差值相比全體患者組及3～4期患者組有增大的趨勢，提示GLOBE評分對于3～4期PBC患者的預(yù)后評估效能可能優(yōu)于UK-PBC風(fēng)險評分。見表6、圖3。

表6 各連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)在4期患者中的預(yù)后評估效能

圖3各連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)在3～4期和4期患者中的預(yù)后評估效能A3～4期患者治療前B3～4期患者治療1年C4期患者治療前D4期患者治療1年

為進(jìn)一步研究不同預(yù)后評分在終末期患者中評估效能的差異，本研究在治療前已進(jìn)展至肝硬化失代償期的患者中比較了各預(yù)后評分系統(tǒng)的評估效能。基線結(jié)果與4期患者類似，ALBI評分與Mayo風(fēng)險評分的ROC曲線下面積較大且評估效能相近。在治療1年后，GLOBE評分、UK-PBC風(fēng)險評分和ALBI評分的ROC曲線下面積相對較大，其中GLOBE評分(P=0.026)和ALBI評分(P=0.011)的ROC曲線下面積明顯大于UK-PBC風(fēng)險評分(見表7、圖4)。提示相較于UK-PBC風(fēng)險評分，GLOBE評分對終末期PBC患者的預(yù)后評估效能更佳。

表7 各連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)在肝硬化失代償期患者中的預(yù)后評估效能

圖4 各連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)在肝硬化失代償期患者中的預(yù)后評估效能 A 治療前 B 治療1年

3 討論

在治療早期通過預(yù)后評分估算PBC患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險，對于臨床治療具有重要的指導(dǎo)作用[4]。由于在研究人群、預(yù)測模型和終點事件上存在差異，現(xiàn)有預(yù)后評分系統(tǒng)在不同分期患者中的評估效能參差不齊。由于不同分期PBC患者的預(yù)后存在較大差異，預(yù)后評估時應(yīng)根據(jù)患者病理分期采用最合適的預(yù)后評分系統(tǒng)。以往研究中尚缺乏將連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)應(yīng)用于不同病理分期的中國PBC患者并評價其效能的研究。本研究根據(jù)病理分期對患者進(jìn)行分組，通過評價和比較連續(xù)預(yù)后評分系統(tǒng)對不同病理分期患者的評估效能，以篩選不同病情狀態(tài)PBC患者的最佳預(yù)后評估標(biāo)準(zhǔn)。

GLOBE評分和UK-PBC風(fēng)險評分是基于歐美多中心、大樣本研究數(shù)據(jù)所構(gòu)建的預(yù)后評分系統(tǒng)，可廣泛應(yīng)用于PBC患者的預(yù)后評估，并表現(xiàn)出良好的預(yù)后評估效能。研究表明，UK-PBC和GLOBE評分系統(tǒng)在中國患者中有良好的預(yù)后評估效能[21]。但是該研究存在多數(shù)患者缺少病理分期數(shù)據(jù)，采用肝硬化并發(fā)癥作為隨訪終點事件，剔除了終末期PBC患者等不足，這些局限性降低了該結(jié)論的準(zhǔn)確性。本研究顯示，GLOBE評分和UK-PBC風(fēng)險評分雖然均為適合中國PBC患者的治療1年后預(yù)后評估標(biāo)準(zhǔn)，但在不同分期患者中，兩者的預(yù)后評估效能存在差異，GLOBE評分對病情嚴(yán)重的PBC患者預(yù)后的評估效能更高。對于3～4期PBC患者，特別是終末期患者，在治療1年預(yù)后評估中應(yīng)采用GLOBE評分而非UK-PBC風(fēng)險評分。GLOBE評分除年齡外均為治療1年后的參數(shù)，而UK-PBC風(fēng)險評分未將治療1年后的PLT和ALB納入分析。由于GLOBE評分包含更多治療后指標(biāo)，因此在時間點上距離終點事件更近，兩者在時間點上的細(xì)微差異在終點事件發(fā)生比例高且平均隨訪時間短的終末期患者中被放大，造成了預(yù)后評估效能的顯著差異。

各預(yù)后評分系統(tǒng)在全體患者中均具有一定的預(yù)后評估效能。但在不同分期患者中，肝纖維化評分APRI與FIB-4評分僅在1～2期患者以腹水或靜脈曲張導(dǎo)致的消化道出血為終點事件的預(yù)后評估中具有良好評估效能，而在3～4期患者中不能用于以非移植生存為終點事件的預(yù)后評估。因此肝纖維化評分僅適用于1～2期PBC患者以肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥為終點的預(yù)后評估，不能用于非移植生存的預(yù)后評估。其余各評分系統(tǒng)均適用于以非移植生存為終點的預(yù)后評估。

在適用于非移植生存的評分系統(tǒng)中，本研究通過對其評估效能與優(yōu)勢進(jìn)行比較，從而篩選出不同病理分期患者的最佳非移植生存預(yù)后評估標(biāo)準(zhǔn)。Mayo風(fēng)險評分與ALBI評分均可用于1～2期患者基線預(yù)后評估，但Mayo風(fēng)險評分的ROC曲線下面積更大，因此Mayo風(fēng)險評分為1～2期患者基線預(yù)后評估的最佳預(yù)后評分系統(tǒng)。治療1年后評分系統(tǒng)中，GLOBE評分和UK-PBC風(fēng)險評分的ROC曲線下面積較ALBI評分大，目前兩者的ROC曲線下面積較為接近，均經(jīng)過大樣本數(shù)據(jù)驗證，因此1～2期患者治療1年預(yù)后評估選用GLOBE評分或UK-PBC風(fēng)險評分均可。

對于3～4期或病情更嚴(yán)重的患者，Mayo風(fēng)險評分與ALBI評分在基線預(yù)后評估中的效能相近。Mayo風(fēng)險評分涵蓋肝功能、凝血以及年齡等多方面指標(biāo)，且包含水腫或腹水等癥狀指標(biāo)，而ALBI評分僅需ALB與TBil這2項指標(biāo)，具有參數(shù)容易獲取和計算簡便的優(yōu)勢，在臨床工作中更為實用，因此3～4期患者基線預(yù)后評估應(yīng)選擇ALBI評分。在治療1年預(yù)后評估中，ALBI評分和GLOBE評分的預(yù)后評估效能均優(yōu)于UK-PBC風(fēng)險評分，且前兩者的預(yù)后評估效能相近。由于GLOBE評分已經(jīng)過大樣本數(shù)據(jù)驗證，而ALBI評分用于PBC預(yù)后評估的相關(guān)研究數(shù)據(jù)相對較少，因此GLOBE評分更為可靠，3～4期患者治療1年預(yù)后評估應(yīng)選用GLOBE評分。

本研究篩選出了不同分期中國PBC患者的最佳預(yù)后評分系統(tǒng)，這將有助于構(gòu)建不同分期患者預(yù)后評分系統(tǒng)的選擇標(biāo)準(zhǔn)。在中國PBC患者以非移植生存為終點事件的預(yù)后評估中，1～2期患者在治療前應(yīng)選取Mayo風(fēng)險評分，治療1年時選取GLOBE評分或UK-PBC風(fēng)險評分均可；3～4期及終末期患者治療前預(yù)后評估應(yīng)選擇ALBI評分，治療1年后應(yīng)選擇GLOBE評分。此外，肝纖維化評分不適用于以非移植生存為終點事件的預(yù)后評估。