劉 兵, 魏連民, 劉春寧, 王海龍

(1.東營(yíng)市人民醫(yī)院, 山東 東營(yíng) 257000; 2.連云港市第二附屬醫(yī)院， 江蘇 連云港 222000)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是漿細(xì)胞的惡性腫瘤，骨髓瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)克隆性增殖引起溶骨性骨骼破壞，骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白、而使正常的多株免疫球蛋白合成受抑制，因此MM患者常伴有貧血、腎功能衰竭和骨髓瘤細(xì)胞髓外浸潤(rùn)所致的各種損害，還發(fā)現(xiàn)MM并發(fā)淀粉樣變的發(fā)病率逐年升高[1]。化療是MM最有效的治療手段[2]。化療會(huì)損傷患者的免疫機(jī)能[3-5]，容易誘發(fā)術(shù)后并發(fā)癥，尤其以骨髓抑制最常見(jiàn)，且多數(shù)的患者沒(méi)有因腫瘤本身而死亡，卻因?yàn)榛熣T發(fā)的骨髓抑制而死亡，因此有效地控制骨髓抑制是保證患者治療效果的重要環(huán)節(jié)[6-8]。本研究探討MM患者并發(fā)淀粉樣變化療后骨髓抑制情況及與生存質(zhì)量的關(guān)聯(lián)。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

2015年11月～2017年10月就診的MM并發(fā)淀粉樣變患者化療患者78例，其中42例化療后出現(xiàn)重度骨髓抑制患者為骨髓抑制組，36例化療后未出現(xiàn)骨髓抑制患者為無(wú)骨髓抑制組。骨髓抑制組男18例、女18例，平均(43.55±10.09)歲，病程(33.85±12.72)月；無(wú)骨髓抑制組男20例、女22例，平均(46.62±11.57)歲，病程(30.51±13.69)月。入選標(biāo)準(zhǔn)：確診為MM并發(fā)淀粉樣變，化療前肝腎功能正常。排除脾功能亢進(jìn)者，造血功能障礙者，嚴(yán)重心、腦血管疾病者，骨髓轉(zhuǎn)移或多處骨轉(zhuǎn)移患者。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者簽署知情同意書。 兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 化療方法

聯(lián)合化療M2方案：靜脈注射環(huán)磷酰胺10 mg/kg，每天1次；靜脈注射卡莫司汀0.5 mg/kg每天1次；療程第1天～第4天口服馬法蘭0.25 mg/kg；靜脈注射長(zhǎng)春新堿0.03 mg/kg，每天1次；療程第1天～第7天口服強(qiáng)的松1 mg/kg，療程第8天～第14天口服0.5 mg/kg；5周為1療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1部分外血學(xué)指標(biāo) 檢測(cè)兩組患者化療前和化療5周后的外周血白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、嗜中性粒細(xì)胞百分比(neutrophil granulocyte %，NEU%)、紅血細(xì)胞(red blood cells，RBC)、血紅蛋白濃度(hemoglobin concentration，HGB)及血小板計(jì)數(shù)(blood platelet，PLT)，觀察各種血細(xì)胞總數(shù)的改變情況。

1.3.2T細(xì)胞、NK細(xì)胞及B細(xì)胞 應(yīng)用流式細(xì)胞儀測(cè)定兩組患者化療前和化療5周后的外周血T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞的數(shù)量分布。

1.3.3疲勞評(píng)分與擴(kuò)展殘疾功能狀況量表(expanded disability status scale，EDSS)評(píng)分 化療后2周進(jìn)行EDSS評(píng)分，該評(píng)分以中樞神經(jīng)系統(tǒng)8個(gè)功能系統(tǒng)的評(píng)價(jià)為基礎(chǔ)，低級(jí)別的得分側(cè)重于評(píng)價(jià)面部或手指的麻木、視力障礙，高級(jí)別的得分則側(cè)重評(píng)價(jià)行走困難等運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能障礙，該量表可用于評(píng)價(jià)多發(fā)性骨髓并發(fā)淀粉樣變患者化療前后的生存質(zhì)量情況[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 WBC、NEU、RBC、HGB及PLT計(jì)數(shù)

兩組患者化療前WBC、NEU、RBC、HGB和PLT計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；化療5周后骨髓抑制組患者WBC、NEU、RBC、HGB及PLT計(jì)數(shù)均較無(wú)骨髓抑制組及化療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 化療前后兩組MM患者外周血指標(biāo)比較Tab.1 WBC, NEU, HGB and PLT in peripheral blood

(1)與化療后骨髓抑制組比較，P<0.05

2.2 T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞

兩組患者化療前的T淋巴細(xì)胞總數(shù)、NK細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。化療5周后骨髓抑制組患者的T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞較無(wú)骨髓抑制組及化療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 化療前后兩組MM患者T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞變化的情況比較Tab.2 The amounts of T cells, NK cells and B cells in peripheral blood

(1)與化療后骨髓抑制組比較，P<0.05

2.3 EDSS量表評(píng)分

MM患者無(wú)骨髓抑制組患者EDSS量表評(píng)分為(88.520±15.227)分，骨髓抑制組患者為(66.251±10.002)分，兩組患者的EDSS量表得分比較，骨髓抑制組較無(wú)骨髓抑制組的評(píng)分顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 化療后骨髓抑制與EDSS量表評(píng)分的相關(guān)性

MM并發(fā)淀粉樣變患者化療后發(fā)生骨髓抑制和患者疲勞評(píng)分與EDSS量表存在線性正相關(guān)，其中T淋巴細(xì)胞總數(shù)、NK細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞是與骨髓抑制和患者EDSS量表關(guān)系最密切的指標(biāo)，這說(shuō)明免疫水平可作為評(píng)估和預(yù)測(cè)患者化療后骨髓抑制和EDSS量表的重要指標(biāo)，見(jiàn)表3。

3 討論

MM是異常漿細(xì)胞増生導(dǎo)致單克隆免疫球蛋異常聚集的B系惡性腫瘤，近年來(lái)，MM的發(fā)病率在包括我國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家都成上升趨勢(shì)。目前針對(duì)惡性腫瘤最主要的治療手段還是化療，但是化療會(huì)引起骨髓抑制等并發(fā)癥。嚴(yán)重的骨髓抑制的臨床特征是白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板和血紅蛋白以及T淋巴細(xì)胞總數(shù)、NK細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞均發(fā)生不同程度的下降，影響化療耐受程度，甚至導(dǎo)致患者死亡。 化療過(guò)程比較復(fù)雜，其主要通過(guò)抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增值達(dá)到殺滅癌細(xì)胞的治療目的。但是，化療過(guò)程不僅會(huì)對(duì)癌細(xì)胞造成一定的損傷，亦會(huì)攻擊患者體內(nèi)各器官的正常細(xì)胞，損害身體的機(jī)能，導(dǎo)致骨髓抑制的現(xiàn)象[10]。正常情況下，人體內(nèi)的造血干細(xì)胞無(wú)時(shí)無(wú)刻不存在增值、成熟、釋放與外血液細(xì)胞中的破壞、死亡、衰老處在一個(gè)正相關(guān)的關(guān)系中。由于化療損傷了正常細(xì)胞的增值和釋放，打破了這種正常的平衡狀態(tài)，使得患者體內(nèi)白細(xì)胞或者全血細(xì)胞等正常細(xì)胞群數(shù)量失衡[11]，即化療藥物對(duì)骨髓干細(xì)胞的分化和增殖以及成熟產(chǎn)生了很大抑制作用，造成骨髓干細(xì)胞以及骨髓基質(zhì)細(xì)胞損傷，最終引起骨髓抑制[12-14]。生存質(zhì)量是腫瘤患者非常重要的預(yù)后和預(yù)計(jì)帶瘤生存期限的影響因素[15-17]。以患者主觀感受為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)的生存質(zhì)量在判斷治療所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益時(shí)將會(huì)提供非常廣泛的判斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，生活質(zhì)量對(duì)于患者能夠接受以及時(shí)候能夠堅(jiān)持接受化療具有很重要的臨床意義。臨床進(jìn)行治療時(shí)，主持化療的醫(yī)生有必要提高患者生存質(zhì)量，以增加患者戰(zhàn)勝癌癥的信心和決心，使腫瘤患者可以耐受化療，使得化療的治療過(guò)程能夠得以繼續(xù)[18-20]。

表3 MM患者化療后骨髓抑制與EDSS的相關(guān)性分析(n=42)Tab.3 Correlation analysis of myelosuppression with blood parameters after M2 combined chemotherapy

本試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 重度骨髓抑制組的受試者的外周血中的WBC、NEU、RBC、HGB以及PLT等血細(xì)胞的計(jì)數(shù)均有顯著降低，其中尤其以WBC的降低最為明顯。而且，此時(shí)患者的T淋巴細(xì)胞總數(shù)、NK細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞等主要免疫細(xì)胞的計(jì)數(shù)均有明顯下降。這一試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)化療敏感的患者發(fā)生骨髓抑制之后，其以白細(xì)胞和免疫細(xì)胞為代表的免疫能力會(huì)顯著受損。本研究的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，化療5周之后骨髓抑制組的EDSS量表有顯著降低，而且患者生活質(zhì)量的這一變化與患者發(fā)生骨髓抑制誘發(fā)的以白細(xì)胞和免疫細(xì)胞為代表的免疫能力受損成正相關(guān)關(guān)系。這一試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，以自我感覺(jué)和生活能力為主的生活質(zhì)量評(píng)分與患者的免疫能力密切相關(guān)，如果患者化療后發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制，則會(huì)顯著損害患者的生活質(zhì)量。

本試驗(yàn)結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞總數(shù)、NK細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞是與骨髓抑制和患者生存質(zhì)量關(guān)系最密切的指標(biāo)。這說(shuō)明免疫水平可作為評(píng)估和預(yù)測(cè)患者化療后骨髓抑制和生活質(zhì)量的重要指標(biāo)有研究發(fā)現(xiàn)，骨髓瘤患者T淋巴細(xì)胞平衡與MM的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的相關(guān)性。故而，在MM患者免疫細(xì)胞相關(guān)免疫治療中，建議臨床不能單純通過(guò)降低或升高一種細(xì)胞的比率來(lái)達(dá)到抑制MM發(fā)生、發(fā)展的作用，而是根據(jù)患者個(gè)體差異來(lái)調(diào)節(jié)并維持免疫平衡。

綜上所述，MM并發(fā)淀粉樣變化療后會(huì)發(fā)生骨髓抑制和患者生存質(zhì)量下降，兩者存在線性正相關(guān)關(guān)系。故而，有必要尋找與化療具有良好的同步增敏效果和協(xié)同增效效果的放化療增敏劑，以有效提升腫瘤細(xì)胞對(duì)于化學(xué)治療藥物的敏感性，有利于化療作用于不同細(xì)胞周期階段的腫瘤細(xì)胞，從而降低化療劑量和次數(shù)，減緩化療藥物的毒副作用。