王志剛 劉媛媛

氣管支氣管結核(endobronchial tuberculosis，EBTB)是導致氣管支氣管良性狹窄的最主要因素[1]。Pathak等[2]研究顯示，未經有效治療的EBTB約68%會在發(fā)病4～6個月內出現(xiàn)不同程度的支氣管狹窄或閉塞，隨著病情的延長，支氣管狹窄或閉塞的發(fā)生率會上升至90%以上。潰瘍壞死型(Ⅱ型)和肉芽增殖型(Ⅲ型)EBTB患者非常容易發(fā)生支氣管狹窄，尤其是Ⅲ型EBTB患者，往往最終造成支氣管嚴重狹窄甚至閉塞。經纖維支氣管鏡(簡稱“纖支鏡”)介入冷凍治療技術可以清除肉芽組織和壞死物，促進抗結核藥物發(fā)揮作用，聯(lián)合霧化吸入、局部灌注，從而提升治療效果[3]。本研究選擇2015年5月至2018年6月盤錦市傳染病醫(yī)院就診的64例采用經纖支鏡介入冷凍治療，聯(lián)合規(guī)范化抗結核藥物治療，以及局部灌注、霧化吸入抗結核藥物治療的Ⅱ型、Ⅲ型EBTB患者，探討其臨床療效與安全性。

資料和方法

一、研究對象

1. 研究對象及分組：選擇2015年5月至2018年6月盤錦市傳染病醫(yī)院就診的符合納入和排除標準，且完成治療的64例EBTB患者。其中，2017年3月及以前我院未開展纖支鏡下冷凍治療，共收治患者31例，作為對照組；2017年4月及以后我院開展纖支鏡下冷凍治療，共收治患者33例，作為觀察組。

2. 納入和排除標準：(1)納入標準：所有患者均行纖支鏡檢查，符合Ⅱ型、Ⅲ型EBTB鏡下表現(xiàn)，并有下列至少一項者：①纖支鏡活檢組織病理診斷符合EBTB；②刷檢或肺泡灌洗液抗酸桿菌檢測陽性，或結核分枝桿菌核酸(TB-DNA)檢測陽性，或結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性；③痰涂片抗酸桿菌陽性，或TB-DNA檢測陽性，或結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性。(2)排除標準：①有纖支鏡檢查和治療禁忌證者；②復治患者或有明確耐藥證據(jù)的患者；③初次纖支鏡檢查時已發(fā)生瘢痕狹窄或閉塞或管壁軟化的患者；④出現(xiàn)嚴重藥物不良反應或有基礎肝腎功能不全，不能維持初治方案者；⑤并發(fā)HIV感染者；⑥長期服用免疫抑制劑或糖皮質激素治療者；⑦血糖不能控制的糖尿病患者。

二、資料收集

1. 一般資料：觀察組中，男9例，女24例；男∶女=1∶2.7；年齡17～72歲，平均(43.12±16.82)歲；病程14～336 d，中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]為84(42，168) d。對照組中，男10例，女21例；男∶女=1∶2.1，年齡18～74歲，平均(44.03±15.52)歲；病程7～252 d，M(Q1,Q3)為84(42，168) d。

2. 實驗室檢查：痰或肺泡灌洗液，或支氣管刷檢、或活檢標本檢查抗酸染色、TB-DNA檢測、結核分枝桿菌培養(yǎng)(BACTEC MGIT 960分枝桿菌快速檢測系統(tǒng))任一項或1項以上檢查結果為陽性視為陽性結果。觀察組陽性31例，對照組陽性29例；GeneXpert MTB/RIF檢查結果均未發(fā)現(xiàn)利福平耐藥基因，藥物敏感性試驗均未見對異煙肼、利福平、乙胺丁醇耐藥。

兩組患者其余各項特征的比較見表1。各項指標在兩組間的比較差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

三、治療方法

1. 介入治療設備：儀器設備采用Olympus BF-1T150型可彎曲電子纖支鏡(日本奧林巴斯公司)；Kooland300型冷凍治療儀(北京庫藍科技有限公司)，冷源為CO2。

2. 藥物治療：(1)對照組采用規(guī)范的全身抗結核藥物治療方案(3H-R-Z-E/9H-R-E)，同時霧化吸入異煙肼注射液1支(規(guī)格為2 ml/支，每支含異煙肼0.1 g；天津金耀藥業(yè)有限公司生產)，持續(xù)10 min，3次/d；經纖支鏡使用異煙肼注射液2支，沖洗2～3次(規(guī)格同上；應用的支數(shù)和沖洗次數(shù)可根據(jù)支氣管內病變的廣泛程度和分泌物量進行調整)，反復沖洗病變組織表面并充分抽吸分泌物，使用活檢鉗清除病灶的干酪樣壞死物及肉芽組織，最后灌注異煙肼注射液0.2 g(1次/周)，直到纖支鏡下觀察Ⅱ型、Ⅲ型EBTB表現(xiàn)消失或瘢痕形成。(2)觀察組在對照組治療的基礎上，采用纖支鏡介入冷凍治療。方法包括凍切和凍融[4]。首先進行凍切治療，凍切是在冷凍狀態(tài)下將探頭黏附于病變組織表面，并用撕扯的方式切除病變組織，清除潰瘍及肉芽腫表面的干酪樣壞死物，切除基底部較小的肉芽組織，解除氣道阻塞。然后行凍融治療，凍融治療是將探頭插入到病變組織內實施冷凍，使組織發(fā)白脫水，持續(xù)2～3 min即停止冷凍，使其自然解凍。一次冷凍和一次解凍的過程為一個凍融周期；主要針對基底寬厚和體積較大的肉芽組織，以及不易進行凍切的病變；一般冷凍的治療有效深度約3 mm。根據(jù)病灶的大小，可以多點、多次凍融；一般每次治療冷凍和凍融4～6個周期。凍融治療結束后，再用凍切或鉗取的方式清除表面的壞死組織，充分吸出血和分泌物。最后局部灌注異煙肼注射液0.2 g。囑患者取患側臥位臥床10 min。根據(jù)患者耐受程度和病情需要制定復查和治療周期，一般不短于1次/周。直到纖支鏡下觀察Ⅱ型、Ⅲ型EBTB表現(xiàn)消失或瘢痕形成。

四、評定標準

1. 纖支鏡下療效評定標準：活動期EBTB的最終結局是進入穩(wěn)定期，潰瘍愈合，出現(xiàn)干酪樣壞死，肉芽組織消失，黏膜無充血水腫，無瘢痕、狹窄、閉塞，可能會出現(xiàn)管壁軟化形成等。根據(jù)進入穩(wěn)定期支氣管管腔及黏膜的具體表現(xiàn)，將鏡下療效分為以下標準：(1)顯效，黏膜光滑或少許瘢痕形成，視野所見支氣管的管腔無明顯狹窄或輕度狹窄(即管腔>2/3原管腔直徑)；(2)有效，黏膜輕度瘢痕攣縮，視野所見支氣管管腔中度狹窄(即管腔>1/3原管腔直徑)；(3)無效，黏膜重度瘢痕攣縮，視野所見支氣管管腔重度狹窄(即管腔<1/3原管腔直徑)或閉塞，或管壁軟化?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

表1 各項特征在兩組患者間的比較

注a：采用連續(xù)校正的卡方檢驗進行比較

2. 臨床癥狀療效評定標準：(1)顯效，咳嗽、咳痰及呼吸困難等癥狀完全消失；(2)有效，咳嗽、咳痰及呼吸困難等癥狀有明顯改善；(3)無效，咳嗽、咳痰及呼吸困難等癥狀無明顯好轉或加重。

3. 痰菌陰轉評定標準：治療6個月后，觀察患者痰菌陰轉情況。連續(xù)2個月查痰或肺泡灌洗液或刷檢組織抗酸桿菌涂片、TB-DNA、結核分枝桿菌培養(yǎng)均為陰性。

4. 胸部CT掃描結果評定標準：(1)顯效，肺內病灶吸收≥1/2及不張的肺組織完全復張，氣管支氣管無狹窄；(2)有效，肺內病灶吸收<1/2及不張的肺組織部分復張；(3)無效，肺內病灶無吸收或擴大播散，且肺不張無變化。

5. 氣促評分：治療3個月后，觀察患者氣促評分情況。按照美國胸科協(xié)會氣促評級標準進行評定。0級：正常；1級：快步行走出現(xiàn)氣促；2級：平常速度步行出現(xiàn)氣促；3級：平常速度步行因氣促而停止步行；4級：輕微活動后便出現(xiàn)氣促。評分標準為每個級別計1分，共計4分。

五、統(tǒng)計學處理

結 果

一、兩組患者痰菌陰轉率的比較

治療前兩組患者痰菌檢查結果的比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.00，P=1.000)。治療后觀察組痰菌總陰轉率為96.8%，明顯高于對照組的65.5%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.78，P=0.002)。見表2。

二、兩組患者纖支鏡檢查結果的比較

1. 纖支鏡下有效率的比較：觀察組患者纖支鏡下觀察顯效19例，有效12例，無效2例，總有效率為93.9%(31/33)；對照組患者顯效11例，有效9例，無效11例，總有效率為64.5%(20/31)。觀察組纖支鏡下有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.55，P=0.003)。

2. 不同類型患者纖支鏡檢查結果的比較：Ⅱ型EBTB患者治療有效率為100.0%(19/19)，與對照組(85.0%，17/20)比較，差異無統(tǒng)計學意義(Fisher精確概率檢驗，P=0.231)；Ⅲ型EBTB患者治療有效率為85.7%(12/14)，明顯高于對照組的36.4%(4/11)，差異有統(tǒng)計學意義(Fisher精確概率檢驗，P=0.017)。

3. 纖支鏡下介入治療次數(shù)的比較：觀察組患者纖支鏡下介入治療次數(shù)為2～8次，M(Q1,Q3)為5(4，6)次，明顯少于對照組[6～11次；9(8，10)次]，差異有統(tǒng)計學意義(Z=6.05，P<0.001)。

三、兩組患者臨床癥狀有效率的比較

觀察組患者臨床癥狀顯效18例，有效14例，無效1例，總有效率為97.0%(32/33)；對照組患者臨床癥狀顯效11例，有效12例，無效8例，總有效率為74.2%(23/31)。觀察組患者臨床癥狀總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.11，P=0.024)。

四、兩組患者CT檢查結果的比較

CT復查發(fā)現(xiàn)觀察組顯效17例，有效13例，無效3例，總有效率為90.9%(30/33)；對照組患者顯效10例，有效11例，無效10例，總有效率為67.7%(21/31)。觀察組患者CT檢查總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.30，P=0.021)。

五、兩組患者氣促評分變化情況

治療前兩組患者氣促評分相近，差異無統(tǒng)計學意義。治療后觀察組患者氣促評分為1(0，1)分，明顯低于對照組的2(1，2)分，差異有統(tǒng)計學意義(Z=3.37，P<0.001)。

六、兩組患者不良反應發(fā)生情況

1. 兩組患者不良反應發(fā)生率的比較：觀察組和對照組患者均有8例(分別占24.2%和25.8%)患者出現(xiàn)不良反應，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.02，P=0.885)。各不良反應發(fā)生情況見表3。

2. 兩組患者不良反應的治療：兩組均有患者出現(xiàn)肺部結核病變播散，且在不良反應中占比最高，但經過繼續(xù)全身化療，播散病變均能完全吸收，不影響患者整體預后；兩組術后均出現(xiàn)胸痛和發(fā)熱患者，胸部CT檢查未見氣胸及縱隔氣腫，病變未見播散，在采取對癥處理、休息后均自行緩解；觀察組2例患者在凍切治療中出現(xiàn)一過性血氧飽和度降低，暫停治療，加大吸氧流量(5 L/min)后很快緩解，再次治療前給予病變支氣管利多卡因局部注射充分麻醉，避免動作過度粗暴，均順利地繼續(xù)進行了治療；觀察組和對照組各有1例患者術后出現(xiàn)呼吸困難，給予吸氧2 L/min、地塞米松2 mg霧化吸入治療后很快緩解。

表2 兩組患者痰菌陰轉率的比較

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況 (例)

討 論

EBTB是指發(fā)生在氣管、支氣管黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜的結核病，是結核病的特殊臨床類型，多繼發(fā)于肺結核，活動性肺結核伴發(fā)EBTB的比率高達10%～38.8%[5-6]。Ⅱ型和Ⅲ型EBTB表現(xiàn)為黏膜的潰瘍、干酪樣壞死及肉芽組織增生[7]，此時為結核性損傷的明顯期和病變的可逆性階段。如果此時不給予有效的干預治療，可導致氣管、支氣管管腔不可逆狹窄甚至閉塞，成為結核病復發(fā)和耐藥結核病發(fā)生的重要原因之一[8]。即使進行充分的抗結核藥物治療，仍有60%～95%的EBTB患者會出現(xiàn)支氣管狹窄，甚至閉塞、肺不張等嚴重并發(fā)癥，需要借助胸外科手術行肺葉切除治療[9-12]。因此，Ⅱ型、Ⅲ型EBTB早期正確診斷與采取介入治療措施，可延緩、避免氣道狹窄、閉塞和遠期并發(fā)癥的發(fā)生，對于患者的預后有著重要意義[9]。

近年來，纖支鏡下介入技術在EBTB治療方面取得了巨大的進展，在全身化療和霧化治療的基礎上聯(lián)合纖支鏡下介入手術是治療EBTB的主要手段之一[3]。纖支鏡下灌洗、局部給藥、鉗夾、針形電刀、激光、氬氣刀、微波、冷凍、球囊擴張、支架等，極大地豐富了EBTB的治療手段[13-15]。根據(jù)EBTB的分型、分期不同，需采取不同的纖支鏡下介入治療方法[16]。鏡下局部灌注抗結核藥物治療能夠保證藥物對病灶組織的直接作用，提高局部的藥物濃度，從而促進病灶的愈合，增強治療效果[17-19]。因Ⅱ型、Ⅲ型EBTB病變局部炎癥及變態(tài)反應嚴重，傳統(tǒng)的纖支鏡下清創(chuàng)及灌注藥物治療方式對Ⅱ型、Ⅲ型，特別是Ⅲ型EBTB的臨床療效往往不佳[20]。熱消融(電刀、微波、激光、氬氣刀)治療可能破壞支氣管黏膜下層及軟骨，刺激肉芽組織過度增生，導致氣道再狹窄的發(fā)生；并可能會發(fā)生支氣管穿孔或者管腔內燃燒等風險，不良反應大，遠期療效不確切[21-22]。近些年采用纖支鏡下介入冷凍技術，聯(lián)合全身化療及局部灌注抗結核藥物治療EBTB取得了較好的效果[23-24]。

冷凍治療是一種物理治療方法，1986年英國學者Maiwand 首次用冷凍技術治療氣管內腫瘤，并取得了成功[4]，現(xiàn)已廣泛應用于支氣管疾病的治療中。冷凍技術可利用物理低溫冷凍使病變組織發(fā)生冰晶現(xiàn)象，通過凍結的細胞毒作用來破壞生物學物質；還可收縮毛細血管，導致血流緩慢淤積，局部出現(xiàn)組織缺血性壞死；在反復凍融的過程中，細胞內外的冰晶碾磨破壞細胞內的細胞器，解凍時小血管內皮損傷，滲透性增加。此過程持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，因此冷凍還存在延遲治療效應。不同組織對冷凍治療的敏感性亦不相同，Ⅱ型、Ⅲ型EBTB病變組織含水量均較多，對冷凍治療敏感[5, 25-27]。冷凍治療可以有效清除氣道內的黏液栓、干酪樣壞死物及過度增生的肉芽組織，能夠最大程度地緩解支氣管狹窄；同時還有利于組織修復，改善膠原蛋白的合成，促進壞死黏膜的愈合；有效抑制肉芽組織過度再生，防止瘢痕組織形成，有效避免氣道狹窄的出現(xiàn)[21, 28]。冷凍治療僅針對病變組織故不影響正常黏膜組織的生長，局部創(chuàng)面較小，極少造成含水量較少的支氣管軟骨組織破壞，極少發(fā)生氣道穿孔，安全性高[23-24]。

本研究結果顯示，Ⅱ型、Ⅲ型EBTB在全身抗結核藥物治療、霧化吸入的基礎上，給予纖支鏡下介入冷凍和灌注治療收到較好的療效。觀察組痰菌陰轉率、臨床癥狀有效率、纖支鏡下有效率、CT檢查有效率均明顯高于對照組；同時觀察組介入治療次數(shù)明顯少于對照組，治療后氣促指數(shù)明顯低于對照組。本次研究結果還顯示，對于Ⅱ型EBTB的療效，觀察組與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義；而對于Ⅲ型EBTB，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，突出了冷凍治療對Ⅲ型EBTB治療的優(yōu)勢。另外，本次研究發(fā)現(xiàn)兩組患者Ⅱ型EBTB的治療效果均優(yōu)于Ⅲ型EBTB?；贓BTB的病理發(fā)展過程，Ⅲ型EBTB是Ⅱ型EBTB病情的進展和延續(xù)，提示患者的預后與病程的長短有直接關系，與肉芽組織增生程度明顯相關。所以，提高識別EBTB的能力，及時發(fā)現(xiàn)、診斷、治療至關重要，如果錯過潰瘍壞死期，進入肉芽組織過度增生階段或者是瘢痕修復階段，隨著病情的進展，療效會明顯下降，預后也會較差。

觀察組與對照組均有8例患者出現(xiàn)不良反應，不良反應發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計學意義。不良反應主要包括發(fā)熱、胸痛、一過性血氧飽和度降低和術后呼吸困難。對于術后出現(xiàn)胸痛和發(fā)熱的患者，胸部CT檢查未見氣胸及縱隔氣腫，也未發(fā)現(xiàn)病變播散，可給予對癥處理，休息后患者均自行緩解；觀察組2例在凍切治療中出現(xiàn)一過性血氧飽和度降低，給予暫停治療，加大吸氧流量至5 L/min后很快緩解，再次治療前采用利多卡因給予病變支氣管充分麻醉，避免動作過度粗暴，均可以繼續(xù)進行治療。觀察組和對照組各有1例患者術后出現(xiàn)呼吸困難，給予吸氧2 L/min及地塞米松2 mg霧化吸入后，患者很快得到緩解。2例患者術后出現(xiàn)呼吸困難，其病變均位于左主支氣管，考慮左主支氣管本身狹長，介入治療后黏膜水腫，暫時性加重氣道狹窄，造成患者呼吸困難。筆者認為，這與治療時間過長、治療面積過大、凍切治療動作過度粗暴及氣道損傷過重有關。因此，對于氣管、主支氣管病變廣泛且嚴重者，冷凍治療不能操之過急，應該循序漸進，首先清理主要氣道的肉芽組織和干酪樣壞死物，保護大氣道的通暢；再由上到下，從近到遠進行清理。筆者不贊同一次性清理過多的病變組織，以及清除纖支鏡下所見的所有病變組織。介入治療時間要控制在30 min之內，術后宜給予少量糖皮質激素(地塞米松2 mg)局部灌注治療，可以減少術后黏膜過度水腫的出現(xiàn)；2次治療至少間隔1周以上，使得損傷的支氣管黏膜得到充分的修復。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組3例、對照組4例患者術后肺部出現(xiàn)結核病變播散，筆者體會纖支鏡灌洗、灌注和介入治療中易出現(xiàn)病變播散的情況，但以往學者鮮有報道。為避免或減輕病變播散，首先要對患者進行充分麻醉，減少嗆咳；先查健側，后查患側支氣管；在灌洗時盡量減少液體量；對準目標支氣管管口，盡可能精準到亞段支氣管；盡快抽吸灌洗液體；介入治療前，對患者進行強化抗結核藥物治療至少達到1周以上。纖支鏡檢查發(fā)現(xiàn)EBTB時，首先做好標本的采集和氣道功能的評估，不建議立即行介入冷凍治療。本研究中，2例患者在被發(fā)現(xiàn)時立即行冷凍治療，均發(fā)生了發(fā)熱及肺部病變的播散情況；在出現(xiàn)病變播散后仍繼續(xù)原抗結核藥物治療方案，1個月后CT復查，播散的病變均得到吸收。提示肺部結核病灶暫時播散不影響患者整體預后。

關于冷凍治療，筆者有幾點想要說明：凍切治療動作要輕盈迅速，探頭貼附于病變的表面，不宜插入過深，冷凍時間避免過長，如果探頭進入組織過深，冷凍時間持續(xù)過長，則冷凍組織體積過大，不容易切除。切忌過度的暴力撕扯，可能會引起患者不適，如劇烈咳嗽、躁動，甚至心率增快、血氧飽和度下降等。嚴重者可出現(xiàn)大出血或損傷軟骨環(huán)造成氣道穿孔、氣胸等嚴重并發(fā)癥[29]。筆者體會是：可視下探頭剛有霜凍現(xiàn)象應立即將鏡體和探頭同時后退，將黏附于探頭的組織切除，等待解凍。筆者不同意“冷凍時間長達4～5 s”的觀點，這樣很難將凍結的組織切除。關于單次冷凍持續(xù)時間的問題，很多學者報道為90 s以內[15, 23-24]。筆者認為，冷凍時間過短不足以使細胞壞死，不足以形成足夠大的冰晶體積，這樣會影響病變組織的壞死脫落；而時間過長會使周圍正常組織凍傷；本次研究根據(jù)肉芽組織病變大小，時間控制在2～3 min，效果較佳。因本研究患者例數(shù)少，沒有設立對照研究，需要在單次冷凍時間方面再做進一步研究。

本研究不良反應發(fā)生率較文獻[14-15, 24]高，可能與納入標準有關，也可能與技術水平有關；但兩組患者不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，提示冷凍治療未增加治療風險。但因本研究患者例數(shù)較少，均未見到出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的患者，如氣管壁穿孔、氣胸、大出血、嚴重心律失常等，需要納入更多的患者，進一步觀察治療情況。

綜上所述，經纖支鏡行介入冷凍治療Ⅱ型、Ⅲ型EBTB的臨床療效明顯，痰菌陰轉率高，可以減少介入治療次數(shù)，有效改善患者氣促指數(shù)；且操作簡單，費用較低，患者耐受性較好，值得在臨床推廣應用。