李健，趙亮亮，葉立紅，田密格，黃肖雨，李小琴

作者單位：1石家莊市第五醫(yī)院，a肝病消化科，b病理科，河北 石家莊 050021；

2石家莊市藁城中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)科，河北 石家莊 050000

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的發(fā)病率在我國(guó)逐年增加，臨床約10%的急性肝炎由DILI所引起［1］。其中藥物或其代謝產(chǎn)物以膽管上皮為損傷靶點(diǎn)可誘發(fā)膽管消失綜合征（drug-vanishing bile duct syndrome，D-VBDS），其在臨床診療中時(shí)常被忽視或與其他膽管性疾病相混淆，因此需要臨床醫(yī)生予以重視并加以鑒別。D-VBDS根據(jù)膽管損傷消失部位及嚴(yán)重程度的不同，臨床上呈現(xiàn)出不同的癥狀及生化學(xué)改變，現(xiàn)報(bào)告臨床工作中遇到的2例由于應(yīng)用藥物引起的膽管消失綜合征的典型病例。

1 病例介紹

病例1。女，23歲，主因肝功能異常1月余于2015年7月15日收入石家莊市第五醫(yī)院。病人緣于1個(gè)月前因一過性頭暈就診于英國(guó)某醫(yī)院，查肝功能提示膽紅素（TBil）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）及γ-轉(zhuǎn)肽酶（GGT）均升高，查自身抗體系列均陰性，考慮急性肝損傷，遂回國(guó)進(jìn)一步治療。實(shí)驗(yàn)室檢查：甲、乙、丙、戊型肝炎病毒標(biāo)志物陰性。自身抗體、銅藍(lán)蛋白、鐵蛋白未見異常，發(fā)病以來系列肝功能指標(biāo)變化見圖1。腹部彩超示：肝大，肝回聲增強(qiáng)，膽總管壁稍厚，膽囊內(nèi)淤積物，脾大。診斷為“肝損傷原因待查”給予保肝、退黃等對(duì)癥治療，但病人ALT再度出現(xiàn)升高，遂加用甲潑尼龍。病人自發(fā)病以來，精神、飲食可，輕度皮膚瘙癢。既往“缺鐵性貧血”病史5年，間斷口服鐵劑治療貧血。為進(jìn)一步明確診斷進(jìn)行肝臟穿刺組織活檢。請(qǐng)北京中日友好醫(yī)院王泰齡教授進(jìn)行會(huì)診，病理診斷：膽管消失綜合征，符合藥物性肝損傷（圖2）。進(jìn)一步詢問病史，病人入院前半年因面部痤瘡口服“土霉素片”250 mg，每日2次，共口服2個(gè)月。給予熊去氧膽酸及保肝、退黃等治療，甲潑尼龍逐漸減量，病情逐漸恢復(fù)，隨訪至2年4個(gè)月時(shí)肝生化指標(biāo)除ALP及GGT輕度升高外，其余各項(xiàng)指標(biāo)均逐漸正常。

病例2。男，47歲，主因食欲不振、尿黃、皮膚瘙癢6個(gè)月于2012年4月9日第一次入院。入院前6個(gè)月無明顯誘因出現(xiàn)食欲不振、厭油膩癥狀，尿色如濃茶水樣，伴有皮膚瘙癢，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查肝功能異常，以GGT和ALP升高為主，為進(jìn)一步診治來石家莊市第五醫(yī)院。查體：慢性肝病面容，皮膚、鞏膜輕度黃染，可見肝掌，未見蜘蛛痣，肝臟劍下大5 cm，肋下大2 cm，肝區(qū)輕度叩擊痛，脾未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無水腫。既往史：20年飲酒史，日飲酒精量約80 g。實(shí)驗(yàn)室檢查：甲、乙、丙、戊型肝炎、病毒六項(xiàng)、自身抗體等均陰性。發(fā)病以來系列肝功能指標(biāo)變化見圖3。腹部超聲：慢性肝病，膽囊壁增厚，脾大，脾靜脈增寬；胃鏡示：胃底輕度靜脈曲張，門脈高壓性胃病。于2012年4月11日進(jìn)行第一次肝穿肝臟活檢。病理診斷：膽汁性肝硬化（圖4）。臨床結(jié)合以ALP、GGT升高為主要特點(diǎn)，考慮為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，給予熊去氧膽酸及保肝、退黃治療。2012年5月至2014年8月病情相對(duì)穩(wěn)定，但仍以ALP、GGT升高為主，TBil輕度波動(dòng)。2014年8月開始病人自行停藥半年，2015年2月再次出現(xiàn)食欲不振，厭油膩，尿黃如濃茶水樣，伴皮膚瘙癢，于2015年7月6日第二次入院。查體：慢性肝病面容，皮膚、鞏膜中度黃染，可見肝掌，未見蜘蛛痣。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：肝功能：ALT 44 U/L，AST 66 U/L，TBil 140 μmol/L，DBIL 115 μmol/L，GGT 127 U/L，ALP 280 U/L；血液分析：PLT 86×109/L；MRCP：肝內(nèi)膽管顯影淺淡，請(qǐng)結(jié)合臨床除外硬化性膽管炎。肝膽脾CT平掃+強(qiáng)化：肝內(nèi)未見占位性病變；肝硬化，巨脾，側(cè)枝循環(huán)形成。為進(jìn)一步明確病變損傷情況于2015年7月17日進(jìn)行第二次肝臟活檢（圖5）。并請(qǐng)中日友好醫(yī)院王泰齡教授對(duì)兩次肝穿進(jìn)行會(huì)診，病理診斷：膽汁性肝硬化，肝內(nèi)慢性淤膽，考慮藥物性膽管損傷（膽管消失綜合征）。進(jìn)一步詳細(xì)詢問病史，病人5年前有反復(fù)服用阿莫西林藥物史。繼續(xù)應(yīng)用熊去氧膽酸及保肝、退黃治療，但病情持續(xù)進(jìn)展，黃疸進(jìn)行性加深，5個(gè)月后Tbil高達(dá)585 μmol/L，而ALP及GGT波動(dòng)升高后持續(xù)下降（ALP 125 U/L，GGT 73 U/L），并出現(xiàn)腹水，進(jìn)入肝硬化失代償期。

2 討論

膽管消失綜合征（vanishing bile duct syndrome，VBDS）并非一獨(dú)立疾病，而是多種原因損傷到膽管系統(tǒng)后出現(xiàn)的一種病理形態(tài)特征。定義為肝穿標(biāo)本（至少包括11個(gè)匯管區(qū)）匯管區(qū)內(nèi)小動(dòng)脈伴行小葉間膽管消失＞50%即診斷為VBDS［2-3］。研究認(rèn)為膽管消失是由病程早期階段急性膽管炎持續(xù)進(jìn)展的結(jié)果，臨床上常表現(xiàn)為膽汁淤積等一系列癥狀及體征，但肝細(xì)胞功能多保留，但如膽管消失廣泛，病人預(yù)后則較差，嚴(yán)重者需要肝移植［4］。目前，由于化學(xué)藥物、中草（成）藥、生物制劑、保健品等廣泛應(yīng)用，D-VBDS成為繼免疫異常導(dǎo)致的VBDS的另一重要誘發(fā)因素。既往報(bào)道多種藥物以膽管上皮為損傷靶點(diǎn)誘發(fā)膽管損傷、消失，引起膽管損傷消失的藥物包括抗生素、非類固醇類消炎藥、降脂藥、降壓藥、降糖藥、抗病毒藥、抗驚厥藥、抗精神病藥和性激素等［5］，其中最易導(dǎo)致VBDS的藥物主要為抗生素和非甾體類抗炎藥［6］。

本研究中的2例D-VBDS病例，分別應(yīng)用土霉素片及阿莫西林，均為抗生素類，經(jīng)肝穿病理最終明確診斷，但兩者病情演變及預(yù)后完全不同。Desmet［7］根據(jù)臨床特征及預(yù)后將D-VBDS分為兩型：次要形式（minor form）型和主要形式（majar form），本研究選取的2例病例即分別代表了VBDS的兩種類型。①次要形式特點(diǎn)：無黃疸或黃疸消退，表現(xiàn)為肝臟生化異常的逐漸改善過程，或最終僅表現(xiàn)為以單純ALP、GGT升高為主要特點(diǎn)，預(yù)后相對(duì)較好，病例1即屬于該類型；這是由于雖存在膽管消失，但藥物引起的VBDS大多數(shù)侵犯肝內(nèi)膽管樹直徑小于30 μm以下的終末小分支［8］，病例1肝穿病理形態(tài)也顯示為小匯管區(qū)或終末匯管區(qū)內(nèi)的小膽管消失（圖2），因此對(duì)整個(gè)肝臟膽汁排流的影響較小，并且膽管系統(tǒng)是一個(gè)四通八達(dá)的膽管樹網(wǎng)絡(luò)，局部膽管樹終末支損傷，膽汁可通過其他膽管支逐漸替代性導(dǎo)流。并且，小膽管也具有一定再生修復(fù)能力（雖然再生能力遠(yuǎn)較肝細(xì)胞再生差），可通過膽管細(xì)胞再生來重建膽管支，因此，預(yù)后多較好［9］。②主要形式特點(diǎn)：病變持續(xù)進(jìn)展，預(yù)后與原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）或原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）相類似，甚至可進(jìn)展為膽汁性肝纖維化、肝硬化［7］，病例2即屬于該類型?？紤]為損傷了較大級(jí)別的膽管，從而對(duì)肝臟膽汁排流的影響范圍較廣泛，雖然藥物已不在應(yīng)用，但由藥物或其代謝產(chǎn)物所誘發(fā)的免疫變態(tài)反應(yīng)使膽管病變依然持續(xù)進(jìn)展［10］。病例2首次入院（病程3.5年）第一次肝穿已是早期膽汁性肝硬化（圖4），到病變后期（病程5.5年）第二次肝穿顯示肝實(shí)質(zhì)破壞范圍及淤膽進(jìn)一步進(jìn)展加重（圖5），剩余肝實(shí)質(zhì)已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能起到代償作用，肝臟功能顯著受損，膽汁淤積持續(xù)加重，病程已進(jìn)入終末期，進(jìn)行肝移植是唯一治療方法［11］。

同時(shí)分析2例病例肝生化學(xué)指標(biāo)（ALT、TBil、ALP、GGT）特點(diǎn)（見圖1，3）可以看出，病例1由于主要為小葉間膽管損傷消失而無毛細(xì)膽管損傷，因此病程中Tbil僅輕微升高（TBil最高32 μmol/L），考慮Tbil輕度升高為肝細(xì)胞輕度壞死造成，且病人未出現(xiàn)皮膚或鞏膜黃染，表明有小膽管的損傷不一定要引起黃疸，病人自覺癥狀不明顯，半年之后體檢才發(fā)現(xiàn)異常。病例2第一次入院時(shí)已有病程3年半，病人自覺癥狀并不明顯，但第一次肝穿即顯示為VBDS、膽汁性肝硬化，之后服用熊去氧膽酸近3年TBil及ALT僅輕度異常，表明機(jī)體尚處于代償期，而停用熊去氧膽酸半年后則病情持續(xù)進(jìn)展，TBil進(jìn)行性加重（TBil最高達(dá)585 μmol/L），提示小葉間膽管或較大級(jí)別的膽管損傷時(shí)，在病程早期其臨床癥狀及體征往往并不明顯，這也是病人就診較晚及臨床易于忽視膽管病變的原因之一。GGT及ALP反映膽管損傷的較特異指標(biāo)，2例病例GGT及ALP最高時(shí)均高于正常上限值6～7倍，病例1隨膽管損傷的逐漸恢復(fù)或代償機(jī)制參與ALP及GGT水平均逐漸下降，追蹤隨訪到2年4個(gè)月時(shí)，GGT及ALP僅輕度升高；而病例2由于損傷較大級(jí)別膽管，病人雖發(fā)病初期呈現(xiàn)高水平的ALP及GGT，并隨著病程進(jìn)展而波動(dòng)下降，到病程后期兩者水平幾乎接近正常，而病變卻已進(jìn)展為典型膽汁性肝硬化伴重度淤膽，因此對(duì)于病例2病人而言，ALP及GGT的恢復(fù)并不代表膽管損傷恢復(fù)，反而提示病變損傷進(jìn)一步加重?？紤]由于由于明顯增生肝纖維化取代肝實(shí)質(zhì)，使產(chǎn)生分泌ALP及GGT的肝細(xì)胞明顯減少所致［12］。因此，ALP及GGT升高程度與膽管損傷程度及范圍不一定成正比。

總之，D-VBDS臨床癥狀、肝生化指標(biāo)及預(yù)后均以相應(yīng)病理形態(tài)學(xué)及生理學(xué)為基礎(chǔ)，通過肝穿活檢可明確膽管損傷具體部位及破壞消失情況，從而判斷病變損傷程度及再生修復(fù)狀況，對(duì)于藥物性VBDS明確診斷、了解病變特點(diǎn)及判斷預(yù)后具有重要意義。

（本文圖1～5見插圖5-6）

圖1 病例1藥物性膽管消失綜合征發(fā)病期間ALT、ALP、TBil變化 圖3 病例2藥物性膽管消失綜合征發(fā)病期間ALT、ALP、TBil變化圖2 藥物性膽管消失綜合征匯管區(qū)間質(zhì)內(nèi)輕度單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，缺乏相應(yīng)口徑的小葉間膽管（D-PAS×200） 圖4 藥物性膽管消失綜合征膽汁性肝硬化形成，肝實(shí)質(zhì)被纖維化擴(kuò)大的匯管區(qū)及寬纖維間隔所分隔（第1次肝穿，網(wǎng)織+Masson×40） 圖5 藥物性膽管消失綜合征肝實(shí)質(zhì)內(nèi)明顯膽汁淤積，可見粗大毛細(xì)膽管膽栓形成（第2次肝穿，PAS×200）