葛國朝，張正君，李光耀

作者單位：蕪湖市第二人民醫(yī)院普外胃腸一科，安徽 蕪湖 241000

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，盡管早期診斷率不斷提高、外科手術(shù)愈加精準(zhǔn)、化療方案及療效有所改善，但由于術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高，預(yù)后仍較差。及時(shí)判斷病情、準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后，制定個(gè)體化治療方案一直是胃癌治療熱點(diǎn)［1-2］。研究證實(shí)，影響胃癌病人術(shù)后預(yù)后的因素主要有臨床病理特征、腫瘤標(biāo)志物和炎性指標(biāo)3類。術(shù)后TNM分期被認(rèn)為是預(yù)測腫瘤病人預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)，已被各指南所采用，腫瘤標(biāo)志物也被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。炎癥因與機(jī)體免疫狀態(tài)密切相關(guān)被認(rèn)為可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移，并可通過檢測血液中炎性指標(biāo)來預(yù)測預(yù)后使其成為近期研究熱點(diǎn)。C反應(yīng)蛋白（CRP）和外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）是最常用的反映全身炎癥的指標(biāo)。其中NLR已有學(xué)者進(jìn)行研究，但結(jié)果仍有分歧，有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，最近研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）在胃癌病人的遠(yuǎn)期預(yù)后具有獨(dú)立預(yù)測和評(píng)估作用，但目前還缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

本研究回顧分析蕪湖市第二人民醫(yī)院143例實(shí)施胃癌根治性切除術(shù)病人的臨床資料，進(jìn)行跟蹤隨訪、系統(tǒng)分析，旨在挖掘便捷可靠的預(yù)后指標(biāo)，為胃癌治療及預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2009年1月至2012年7月在蕪湖市第二人民醫(yī)院普外科實(shí)施胃癌根治術(shù)的病人共143例，其中男性98例，女性45例，中位年齡61歲，年齡范圍為27～82歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)確診胃癌病人；術(shù)前未行新輔助治療；術(shù)前無呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染等可能影響血常規(guī)細(xì)胞計(jì)數(shù)者；術(shù)前影像學(xué)檢查未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；手術(shù)均R0切除，D2根治（手術(shù)質(zhì)量控制：主刀醫(yī)師均副高職稱兩年以上，按D2根治原則實(shí)施手術(shù)，盡量降低由于主刀醫(yī)師不同所致手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血不同等情況對研究造成的偏倚）；術(shù)后均行FOLFOX方案化療。所有入組病人均簽署知情同意書，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 病理分型與分期切除標(biāo)本根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）聯(lián)合制定的TNM最新分期系統(tǒng)進(jìn)行臨床分期。腫瘤相關(guān)病理資料：腫瘤位置（胃上部，胃中部，胃下部），腫瘤大小，腫瘤浸潤深度（T分期），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目（N分期），分化程度，脈管浸潤，神經(jīng)浸潤。

1.3 血樣收集采集病人術(shù)前1周內(nèi)外周靜脈血，行血常規(guī)、CRP、生化全套、癌胚抗原（CEA）等檢查，對重度貧血病人予以糾正，進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類，計(jì)算NLR。參照王智等［3］研究NLR與結(jié)直腸癌關(guān)系的分組方法，將病人為高NLR組（NLR≥4）和低NLR組（NLR＜4）。

1.4 PNI和BMI計(jì)算根據(jù)血清清蛋白值（ALB）和外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)（TLC）計(jì)算PNI值，公式為：PNI＝ALB（g/L）+5×TLC（×109/L），再將病人分為高PNI組（PNI≥40）和低PNI組（PNI＜40）。根據(jù)身高和體質(zhì)量計(jì)算BMI值，公式為：BMI＝體質(zhì)量（kg）/身高2（m2），再將病人分為高BMI組（BMI≥25）和低BMI組（BMI＜25）。

1.5 隨訪所有病人均以定期復(fù)查或由專人電話方式進(jìn)行隨訪，記錄的生存時(shí)間是自手術(shù)時(shí)間至末次隨訪、死亡或隨訪數(shù)據(jù)庫截止的時(shí)間。術(shù)后第1年每3個(gè)月來院復(fù)查一次，第2年每6個(gè)月復(fù)查一次，第3年及以后每年復(fù)查一次。復(fù)查項(xiàng)目包括血常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)志物、胸片、腹盆腔CT等。隨訪截止時(shí)間為2017年7月31日。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性變量用率或構(gòu)成比描述，多組間率或構(gòu)成比采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier法繪制術(shù)后生存曲線和估計(jì)中位生存時(shí)間，用Cox等比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響生存時(shí)間的因素（條件向前法，進(jìn)入P＝0.05，剔除P＝0.10）。雙側(cè)P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人一般情況本研究共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)胃癌病人143例，其中男性98例，女性45例。中位年齡61歲，年齡范圍為27～82歲，其中＞60歲67例，≤60歲76例。術(shù)后發(fā)生切口感染15例（10.49%），胃癱8例（5.59%），吻合口瘺5例（3.50%），十二指腸殘端瘺1例（0.70%），肺部感染2例（1.40%），均經(jīng)積極對癥處理后順利出院。隨訪中位生存時(shí)間37.00月（95%CI：32.61～42.39）。

2.2 病人不同臨床病理特征與NLR、PNI和BMI分布病人中高NLR者109例，女性病人高NLR比例大于男性病人高NLR比例（86.67%比71.43%，P＜0.05）。病人中高PNI者61例，有神經(jīng)侵犯病人高PNI比例大于無神經(jīng)侵犯病人高PNI比例（54.55%比35.23%，P＜0.05）。病人中高BMI者85例，年齡≤60歲病人高BMI比例高于年齡＞60歲病人高BMI比例（77.63%比38.81%，P＜0.05），CEA≤5 μg/L病人高BMI比例高于CEA＞5 μg/L病人高BMI比例（68.09%比42.86%，P＜0.05）。見表1。

2.3 NLR、PNI和BMI與病人預(yù)后關(guān)系分析低NLR組中位生存時(shí)間為44.00月（95%CI：32.57～55.43），大于高NLR組中位生存時(shí)間35.00月（95%CI：30.91～39.09），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.030），見圖1。高PNI組中位生存時(shí)間為40.00月（95%CI：33.20～46.80），高于低PNI組中位生存時(shí)間34.00月（95%CI：29.97～38.03），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.010），見圖2。低BMI組中位生存時(shí)間為43.00月（95%CI：38.74～47.26），高于高BMI組中位生存時(shí)間32.00月（95%CI：28.72～35.29），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.005），見圖3。

表1 胃癌根治術(shù)143例臨床病理特征與NLR、PNI和BMI的關(guān)系

圖1 胃癌根治術(shù)143例不同中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR)組生存曲線

圖2 胃癌根治術(shù)143例不同預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）組生存曲線

上述Kaplan-Meier法分析結(jié)果提示NLR、PNI和BMI影響病人預(yù)后。進(jìn)一步結(jié)合年齡、性別、CEA、腫瘤大小、腫瘤分化程度、脈管浸潤、神經(jīng)浸潤、腫瘤浸潤深度（T分期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目（N分期）進(jìn)行多重變量的Cox等比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析。分析結(jié)果表明分化程度、T分期、N分期和PNI與病人預(yù)后有關(guān)系，其中低PNI病人死亡風(fēng)險(xiǎn)是高PNI病人死亡風(fēng)險(xiǎn)的1.751倍（95%CI：1.189～2.578）。見表2。

圖3 胃癌根治術(shù)143例不同體質(zhì)量指數(shù)（BMI）組生存曲線

表2 胃癌根治術(shù)143例預(yù)后的多重Cox等比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

3 討論

腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期、大體分型、分化程度等已被證實(shí)與胃癌預(yù)后有關(guān)［4］，術(shù)后TNM分期已被作為腫瘤病人預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)，被各種指南所采用。而胃癌發(fā)生發(fā)展受多種因素影響，臨床上急需尋求更多影響胃癌預(yù)后因素，為胃癌病人診治提供新手段。

分子生物學(xué)的發(fā)展使人們對腫瘤組織微環(huán)境中的炎性反應(yīng)有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。腫瘤預(yù)后不僅與腫瘤的惡性程度有關(guān)，還與機(jī)體本身的炎癥反應(yīng)相關(guān)［5］。已有研究證實(shí)炎癥在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。腫瘤病人的炎癥反應(yīng)包括腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞通過釋放一系列炎性介質(zhì)所致的炎癥反應(yīng)和腫瘤所致組織壞死而引起的非特異性炎癥反應(yīng)［6］。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及CRP是目前臨床上最常用反映炎性狀態(tài)的指標(biāo)，因檢測簡便、經(jīng)濟(jì)而被廣泛用于臨床研究。NLR升高提示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加或者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對或者絕對減少。中性粒細(xì)胞增多時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞活素及其它炎癥介質(zhì)有利于形成腫瘤細(xì)胞生長的微環(huán)境；另外中性粒細(xì)胞能夠分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促進(jìn)血管生成，有利于腫瘤生長、轉(zhuǎn)移。而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少提示宿主免疫機(jī)制異常、抗腫瘤的免疫能力下降。多項(xiàng)研究證實(shí)，中性粒細(xì)胞增多或淋巴細(xì)胞減少會(huì)抑制淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞的功能，增強(qiáng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的傾向［7］，高NLR胃癌病人提示預(yù)后不佳［8］。而本研究單因素分析顯示，低NLR組中位生存時(shí)間大于高NLR組中位生存時(shí)間，但在多重Cox等比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中沒能重復(fù)該結(jié)果，可能與此研究樣本量較小、研究偏倚等不足因素有關(guān)，有待于更高質(zhì)量更大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

PNI由Buzby提出，最早用來營養(yǎng)評(píng)估和預(yù)測外科手術(shù)并發(fā)癥，反映病人的營養(yǎng)和免疫狀態(tài)［9］。最近研究發(fā)現(xiàn)PNI在胃腸道惡性腫瘤方面具有獨(dú)立評(píng)估和預(yù)測功能。張明等［10］回顧性分析了一組結(jié)直腸癌病人的臨床資料，發(fā)現(xiàn)PNI是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后影響因素，與結(jié)直腸癌病人術(shù)后長期預(yù)后有關(guān)。Sun等［11］報(bào)道術(shù)前PNI可以作為胃癌病人術(shù)后總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。然而關(guān)于PNI與胃癌預(yù)后關(guān)系的研究國內(nèi)外報(bào)道較少。本研究中低PNI病人死亡風(fēng)險(xiǎn)是高PNI病人死亡風(fēng)險(xiǎn)的1.751倍，差異明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示低PNI病人預(yù)后差。低PNI病人預(yù)后較差的機(jī)制目前仍不十分清楚，主流觀點(diǎn)認(rèn)為除低蛋白血癥本身即是惡性腫瘤不良預(yù)后的相關(guān)因素外［12］，低PNI所反映的營養(yǎng)不良與病人免疫抑制相關(guān)，是導(dǎo)致腫瘤病人預(yù)后不良的另一因素。住院病人存在營養(yǎng)不足和營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)比例較高，并且臨床應(yīng)用營養(yǎng)支持尚有不合理之處［13］。惡性腫瘤病人營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)和營養(yǎng)不良發(fā)生率較高，老年和消化系統(tǒng)腫瘤病人尤甚［14］。胃癌病人特別是進(jìn)展期胃癌病人，多數(shù)術(shù)前合并營養(yǎng)不良，血清清蛋白降低，術(shù)后近遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率明顯升高，本研究中5例術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺及1例十二指腸殘端瘺，其中4例術(shù)前低PNI。所以低PNI病人中位生存時(shí)間低于高PNI病人。

有研究［15-16］顯示，不同BMI胃癌病人的預(yù)后存在差異，但結(jié)果并不統(tǒng)一。目前國內(nèi)外主流觀點(diǎn)認(rèn)為BMI是胃癌病人的獨(dú)立預(yù)后因素，中位生存時(shí)間與BMI呈正相關(guān)。日本學(xué)者Tokunaga等［17］通過預(yù)后對比分析首次提出高BMI是日本胃癌病人的獨(dú)立預(yù)后因素，特別是對早期胃癌病人高BMI提示預(yù)后更好。這與李博斐［15］和Chen等［18］的研究結(jié)果相一致。李偉學(xué)等［19］報(bào)道指出隨著年齡的增長，食管胃結(jié)合部腺癌發(fā)生比例有一定程度的增加。Xu等［20］通過研究證實(shí)術(shù)前BMI是食管胃結(jié)合部腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，特別是對于女性、分化良好的病人，BMI可以預(yù)示術(shù)后生存率，但對于手術(shù)后胃癌病人，術(shù)前BMI預(yù)后意義尚有局限性［21］。另有報(bào)道BMI過高增加了機(jī)體患食管胃結(jié)合部腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也增加了胃癌根治手術(shù)操作的難度與圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但并不影響遠(yuǎn)期手術(shù)效果。本研究15例病人術(shù)后發(fā)生切口感染，其中11例病人術(shù)前高BMI，提示高BMI病人術(shù)后更容易發(fā)生切口感染。單因素分析表明低BMI組病人中位生存時(shí)間比高BMI組中位時(shí)間長，多因素分析未重復(fù)此結(jié)果，與部分學(xué)者研究結(jié)果一致。另外，研究還發(fā)現(xiàn)BMI與病人年齡及CEA相關(guān)，可能隨著年齡增長，機(jī)體新陳代謝減慢，易導(dǎo)致BMI降低的發(fā)生。關(guān)于BMI與CEA的關(guān)系，目前由于研究比較匱乏，缺少基礎(chǔ)研究的支持，關(guān)于其發(fā)生的機(jī)制尚不明了，有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，PNI可以作為預(yù)測胃癌病人預(yù)后的指標(biāo)，其可靠、經(jīng)濟(jì)、快捷，且倫理學(xué)要求不高，易被病人所接受，適合在基層醫(yī)院實(shí)施推廣。但影響胃癌病人預(yù)后的因素眾多，受限于樣本量小、資料相對不足、研究偏倚等因素，更高質(zhì)量的大樣本量多中心的隨機(jī)對照研究仍是未來研究的方向。