李雪佳，莫展豪，隋赫，孫旭，劉景鑫

1. 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 放射線科，吉林 長春 130033；2. 吉林大學(xué)第二醫(yī)院 放射線科，吉林 長春 130041

引言

垂體腺瘤是一種較為常見的顱內(nèi)腫瘤，約占10%～15%[1]，隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的不斷進(jìn)步，垂體腺瘤的檢出率正在逐步增高[1-2]。2017年WHO垂體腺瘤分類強(qiáng)調(diào)了免疫組化結(jié)果在垂體腺瘤分類中的作用，垂體腺瘤可由此分為泌乳素瘤、生長激素腺瘤、促性腺激素腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤、促甲狀腺激素腺瘤、多激素腺瘤、空細(xì)胞腺瘤。其中空細(xì)胞腺瘤為較為特殊的無功能腺瘤，激素的免疫組化的結(jié)果均為陰性[3]。Diri等[4-5]研究發(fā)現(xiàn)，相比其他類型垂體腺瘤，放療對于空細(xì)胞腺瘤的治療最為有效，同時空細(xì)胞腺瘤也是復(fù)發(fā)率最低的病理類型。因此，術(shù)前預(yù)測垂體腺瘤的免疫學(xué)狀態(tài)對于垂體空細(xì)胞腺瘤的診斷、個性化治療以及預(yù)后評估具有重要的作用[6-7]。

MRI由于其具備優(yōu)異的軟組織分辨率，無輻射等優(yōu)勢，已經(jīng)成為垂體腺瘤診斷或排除診斷的必要檢查手段[8]。但常規(guī)的MR圖像對于垂體腺瘤的分型診斷與鑒別并未能提供更多的幫助，血清學(xué)激素水平及臨床癥狀的表現(xiàn)對于垂體腺瘤不同的亞型的診斷也具有一定的局限性。影像醫(yī)學(xué)是人工智能與醫(yī)學(xué)融合最為深入的領(lǐng)域，為人工智能在醫(yī)學(xué)影像學(xué)的拓展應(yīng)用，旨在從高通量的影像學(xué)圖像中提取各種量化的特征值，繼而得到肉眼無法獲取的隱藏信息，最終服務(wù)于臨床[9]。如今，影像組學(xué)研究已應(yīng)用于肺癌[10]，乳腺癌[11]，腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12]等多種疾病。筆者旨在探索運(yùn)用MRI的影像組學(xué)方法鑒別空細(xì)胞腺瘤與其他類型垂體腺瘤，為垂體腺瘤的個性化、精準(zhǔn)治療及預(yù)后評估提供更多的幫助與參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月至2018年5月吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者：經(jīng)手術(shù)病理證實為垂體腺瘤；均有免疫組化結(jié)果；術(shù)前均進(jìn)行MR平掃+增強(qiáng)掃描；排除圖像質(zhì)量不佳的患者；排除病灶過?。ㄐ∮? mm，影響紋理特征提?。詈蠊灿?82例納入研究。

1.2 MR檢查方法

（1）采用西門子3.0T skyra MR掃描儀。T1WI（TR：517 ms；TE：8.9 ms；FOV：180；層厚：2 mm）；T2WI（TR：3500 ms；TE：94 ms；FOV：180；層厚：2 mm）；CE-T1WI（TR：672 ms；TE：8.6 ms；FOV：180；層厚：2 mm）。

（2）3.0 T Philips Achieva MR掃描儀。T1WI（TR：506 ms；TE：12 ms；FOV：100；層厚：2.5 mm）；T2WI（TR：2500 ms；TE：80 ms；FOV：100；層厚：2.5 mm）；CE-T1WI（TR：575 ms；TE：10 ms；FOV：100；層厚：2.5 mm）。

（3）增強(qiáng)掃描造影劑：歐乃影15 mL。

1.3 圖像分割及特征值提取

應(yīng)用放射組學(xué)云平臺（Huiying Medical Technology Co.Ltd.)進(jìn)行病變特征值的提取，分別由兩位放射科醫(yī)師（診斷經(jīng)驗分別為5年和超過10年）對T1WI、T2WI以及CET1WI的冠狀位圖像進(jìn)行病灶感興趣區(qū)（VOIs）勾畫及審核，繼而完成圖像的分割。利用影像組學(xué)云平臺提取每個VOIs內(nèi)的量化的1029個影像組學(xué)特征值。

1.4 模型建立及驗證

利用Python（http://www.python.org/）軟件建立影像組學(xué)模型。以4:1（145/37）的比例將數(shù)據(jù)集隨機(jī)分為訓(xùn)練集與驗證集。運(yùn)用方差選擇法（Variance threshold），方差分析（Analysis of variance）和最小絕對收縮和選擇算法（the Least absolute shrinkage and selection operator，Lasso）提取訓(xùn)練集中與垂體免疫組化結(jié)果密切相關(guān)的有效特征值，并基于提取的特征值分別建立邏輯回歸（LR）模型，最后利用驗證集對預(yù)測模型進(jìn)行驗證。我們將比較T1WI、T2WI、CE-T1WI以及 T1WI&T2WI及 T1WI&T2WI&CE-T1WI的序列組合的預(yù)測結(jié)果以構(gòu)建相對較好的預(yù)測模型。并在驗證集中進(jìn)行驗證。受試者工作特征曲線（ROC曲線）及相關(guān)參數(shù)用來比較不同序列構(gòu)建模型的效能。流程圖，見圖1。

圖1 影像組學(xué)模型建立的基本流程

2 結(jié)果

我們共納入182名病人，男性71人，女性111人，平均年齡為（50±13.66）歲，99例為空細(xì)胞腺瘤,其余83例為其他類型垂體腺瘤，其中泌乳素瘤27例，生長激素腺瘤15例，促性腺激素腺瘤20例，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤11例，多激素腺瘤10例?？占?xì)胞腺瘤與其他類型垂體腺瘤的平均體積分別為（7.71±8.80）cm3，（5.18±6.51）cm3（表 1）。

影像組學(xué)模型中，通過特征值篩選，我們分別從T1WI，T2WI，CE-T1WI 及 T1WI&T2WI（T1&T2），T1WI&T2WI&CE-T1WI（T1&T2&CE-T1）中特取出 5、7、5、13、15個特征值。T1&T2和T1&T2&CE-T1圖像提取的特征值的相關(guān)系數(shù)，見圖2。其中預(yù)測效能較高的序列組合為T1WI&T2WI，訓(xùn)練集的AUC值0.80，95%置信區(qū)間（95% CI）為0.74～0.85，特異性0.67，敏感性0.72；驗證集的AUC值0.70，95% CI為0.55～0.84，特異性0.65，敏感性0.70（圖3）。同時，基于T1&T2&CE-T1序列組合的預(yù)測模型產(chǎn)生了幾乎相同的預(yù)測結(jié)果，訓(xùn)練集的AUC值0.80，95% CI為0.74～0.85，特異性0.67，敏感性0.72。驗證集的AUC值0.70，95% CI為0.55～0.84，特異性為0.64，敏感性為0.70。

表1 垂體腺瘤病人的臨床基本資料（n=182）

圖2 T1&T2（a）以及T1&T2&CE-T1（b）圖像通過Lasso算法篩選的特征值的相關(guān)系數(shù)

其他模型預(yù)測結(jié)果如下：基于T1W、T2WI及CET1WI的模型訓(xùn)練集的結(jié)果分別為：AUC值0.74，95% CI為0.67～0.81，特異性為0.67，敏感性為0.71；AUC值為0.76，95% CI為0.69～0.82，特異性為0.67，敏感性為0.71；AUC值0.74，95% CI為0.60～0.81，特異性0.67，敏感性0.71。基于T1W、T2WI及CE-T1WI的模型驗證集的結(jié)果分別為：AUC值0.68，95% CI為0.53～0.83，特異性為0.47，敏感性為0.85；AUC 值為0.69，95% CI為0.52～0.85，特異性0.70，敏感性為0.80；AUC值為0.68，95% CI為0.53～0.83，特異性為0.47，敏感性為0.85（表2）?；赥1&T2構(gòu)建的模型訓(xùn)練集與驗證集ROC曲線，見圖3。

圖3 基于T1&T2構(gòu)建的影像組學(xué)模型的ROC曲線圖（a）訓(xùn)練集（b）驗證集

3 討論

我們提出了運(yùn)用影像組學(xué)，建立一種無創(chuàng)性鑒別空細(xì)胞腺瘤與其他類型垂體腺瘤的方式。通過比較T1WI，T2WI，CE-T1WI序列及其序列組合的邏輯回歸模型預(yù)測結(jié)果。初步結(jié)果表明，基于T1&T2及T1&T2&CE-T1序列組合建立的模型預(yù)測效能要高于單一序列組合。而且根據(jù)T1&T2及T1&T2&CE-T1序列組合構(gòu)建的模型結(jié)果比較，兩者之間并無明顯差異。

垂體免疫組化的結(jié)果是鑒別垂體空細(xì)胞腺瘤的重要指標(biāo)，但該結(jié)果僅能在術(shù)后獲得。雖然手術(shù)仍是現(xiàn)在空細(xì)胞腺瘤首選的治療方式，但已有研究指出[13]，放療對于治療空細(xì)胞腺瘤有效。絕大多數(shù)空細(xì)胞腺瘤和其他免疫組化陽性的無功能腺瘤在臨床上均表現(xiàn)為無功能，而血清學(xué)又會受到腎上腺病變、緊張心理、垂體柄效應(yīng)[14]等因素的影響，導(dǎo)致血清學(xué)激素與免疫組化結(jié)果一致性較差，從而增加了空細(xì)胞腺瘤與其他類型垂體腺瘤的鑒別難度。影像組學(xué)為垂體腺瘤免疫組化結(jié)果的無創(chuàng)性術(shù)前預(yù)測提供了一種可行性的鑒別手段。

表2 不同序列及序列組合構(gòu)建模型的預(yù)測結(jié)果

根據(jù)Roelfsema等[5]的統(tǒng)計研究，近30年來，垂體腺瘤治療的成功率并未得到明顯改善，僅僅在復(fù)發(fā)率方面有輕度下降。這可能與沒有較為可靠的評價手段有關(guān)，對于垂體腺瘤的診斷及治療多是根據(jù)專家意見及一部分單中心研究[15-16]。無功能垂體腺瘤包含幾乎全部的空細(xì)胞腺瘤和大多數(shù)促性腺激素腺瘤，其中免疫組化陽性的無功能腺瘤很大部分為促性腺激素腺瘤[3,17-18]。Diri等[4]也指出，無功能腺瘤LH免疫組化陽性的復(fù)發(fā)率高于LH陰性，空細(xì)胞腺瘤是復(fù)發(fā)率最低的病理亞型。上述結(jié)果表明垂體腺瘤免疫組化的結(jié)果是其預(yù)后評估的一項重要參考，影像組學(xué)通過術(shù)前無創(chuàng)性評估垂體免疫組化結(jié)果，為垂體腺瘤的預(yù)后評估提供了更多的參考。

迄今為止，除了Zhang等[19]跟Galm等[20]的研究之外，我們尚未發(fā)現(xiàn)其他關(guān)于垂體腺瘤相關(guān)的影像組學(xué)文獻(xiàn)。Zhang等[19]的研究基于矢狀位T1WI，CE-T1WI序列圖像，運(yùn)用支持向量機(jī)（SVM）構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型，完成對空細(xì)胞腺瘤與其他無功能腺瘤的鑒別。我們通過擴(kuò)大樣本量和增加圖像序列，運(yùn)用邏輯回歸模型實現(xiàn)對空細(xì)胞腺瘤與其他類型垂體腺瘤的鑒別。實驗結(jié)果表明兩個預(yù)測效能最高的模型從T1WI與CE-T1WI提取的特征值是相同的，而且基于T1WI&T2WI與T1WI&T2WI&CE-T1WI序列組合構(gòu)建的模型預(yù)測結(jié)果幾乎相同，而由圖2可以看出，CET1WI提取的特征值的相關(guān)系數(shù)明顯低于其他序列提取的特征值的相關(guān)系數(shù)，并在預(yù)測結(jié)果中得到了驗證。我們的實驗結(jié)果表明，增強(qiáng)序列對于鑒別空細(xì)胞腺瘤與其他類型腺瘤的預(yù)測作用不大。在Zhang等[19]的研究中，T1WI圖像構(gòu)建的模型要優(yōu)于T1WI&CE-T1WI序列組合構(gòu)建的模型，與我們的實驗結(jié)果略有差別，但均提示CE-T1WI對于鑒別空細(xì)胞腺瘤與其他類型垂體腺瘤的作用較小。Galm等[20]的研究表明垂體腺瘤的紋理特征與無功能腺瘤預(yù)后復(fù)發(fā)具有相關(guān)性。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究所納病例局限于單一中心，多中心研究有助于提高模型的兼容性及準(zhǔn)確性；其次，部分垂體腺瘤邊緣模糊（尤其當(dāng)侵及海綿竇時），腫瘤分割時容易導(dǎo)致邊界遺漏問題[21]，但邊界遺漏目前無法避免，只能盡可能減少；另外，本模型中預(yù)測性能尚有提升空間，相信通過算法的優(yōu)化可以夠進(jìn)一步提高模型的預(yù)測效能。

綜上所述，本研究利用垂體腺瘤的MR平掃及增強(qiáng)圖像，為術(shù)前無創(chuàng)性預(yù)測垂體腺瘤的免疫學(xué)狀態(tài)提供了一個新的方法。通過影像組學(xué)方法鑒別空細(xì)胞腺瘤與其他類型垂體腺瘤，為垂體腺瘤的術(shù)前診斷及評估提供更多的信息，更好地實現(xiàn)個性化的治療，以求達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療的目的。