王玉慧，陳建華，呂彥輝，董鐵鑄，羅東雷，郭靖濤

（承德市中心醫(yī)院 1.腎內(nèi)科，2.心內(nèi)科，河北 承德 067000）

血清鐵蛋白（serum ferritin,SF）被認(rèn)為是人體鐵儲存的標(biāo)志，與炎癥反應(yīng)系統(tǒng)的潛在關(guān)系非常密切。作為一種炎癥因子，SF 可以預(yù)測肝病患者的預(yù)后[1-2]?？梢灶A(yù)測妊娠女性糖尿病發(fā)生的風(fēng)險[3]。近期研究表明[4]，在未合并慢性病的男性患者中高水平的SF 會增加心血管意外的死亡風(fēng)險。在腎疾病研究領(lǐng)域，有研究認(rèn)為高水平SF 是慢性腎臟病發(fā)生的危險因素[5]。

SF對急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）患者介入術(shù)后發(fā)生造影劑引起腎病（contrast medium-induced nephropathy,CIN）是否具有預(yù)測作用，需要進(jìn)一步研究證實。本研究以ACS 介入治療患者為研究對象，探討不同SF 水平對CIN 發(fā)生是否具有預(yù)測作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月—2017年6月承德市中心醫(yī)院心內(nèi)科首次行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）的368 例ACS患者。其中女性140 例，男性228 例；平均年齡（60.2± 9.59）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心功能不全（NYHA Ⅳ級）或心源性休克、嚴(yán)重的心臟瓣膜病、持續(xù)低血壓的患者；②終末期腎臟??；③合并自身免疫性疾病、肝臟疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等疾?。虎芙肽陜?nèi)有腦卒中病史；⑤近1 個月有重癥感染病史；⑥近應(yīng)用鐵劑過程中；⑦妊娠期女性；⑧長期持續(xù)大量飲酒史。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 CIN 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)歐洲泌尿生殖放射協(xié)會2011年發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)：排除其他原因所致的腎功能損害，應(yīng)用造影劑后48 ～72 h 血清肌酐較基礎(chǔ)血清肌酐升高44.2 μmol/L 或較基礎(chǔ)血清肌酐值升高25%[6]。

1.2.2 ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會2012年非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)指南、2015年急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南。包括：急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、急性非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、不穩(wěn)定型心絞痛（UA）。

1.3 方法

1.3.1 CIN 預(yù)防策略 術(shù)前12 h 以1 ml/（kg·h）的速率接受靜脈水化治療（0.9%氯化鈉注射液），心功能減退患者速率減半，術(shù)后水化持續(xù)12 h。

1.3.2 分組及觀察指標(biāo) 所有患者為初次行PCI 術(shù)，穿刺部位為右側(cè)橈動脈或肱動脈，應(yīng)用碘海醇造影劑；SF 檢測采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測，據(jù)患者入院發(fā)病時所有患者SF 水平以三分位數(shù)法分為3 組（A 組106 例：SF＜160 ng/ml；B 組153 例：SF 160 ng/ml～＜258 ng/ml；C 組109 例：SF ≥258 ng/ml），比較不同組ACS 患者PCI 術(shù)后CIN 發(fā)生率；分析3 組患者基線資料（包括吸煙情況、既往病史、心臟血管病變程度、合并用藥情況）、射血分?jǐn)?shù)、術(shù)前腦鈉肽、血清肌酐、血尿素氮、血清尿酸、血脂等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用方差分析；計數(shù)資料用例（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)用ROC 曲線確定預(yù)測CIN 發(fā)生的SF 臨界值，以CIN 發(fā)生為應(yīng)變量進(jìn)行Logistic 回歸分析篩選危險因素。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者臨床基線資料及CIN 發(fā)生率的比較

3 組患者性別、年齡、吸煙史、糖尿病病史高血壓病史、血管病變程度、合并用藥、造影劑用量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。368 例患者發(fā)生CIN 39 例，發(fā)生率為10.6%，3 組患者CIN 發(fā)生例數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 3 組患者實驗室檢查資料比較

3 組患者術(shù)前腦鈉肽、血尿素氮、血清肌酐、血白蛋白、膽固醇、甘油三酯、血紅蛋白及血小板比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3 組患者左室射血分?jǐn)?shù)、血清尿酸、C 反應(yīng)蛋白比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 預(yù)測CIN 發(fā)生的SF 臨界值

ROC 曲線顯示，SF 為239.5 ng/ml 時預(yù)測CIN 發(fā)生具有68.4%的敏感性和65.2%的特異性[曲線下面積為0.727，95% CI：（0.663，0.790）]。見圖1。

表1 3 組患者臨床基線資料及CIN 發(fā)生率的比較

2.4 影響CIN 發(fā)生的單因素分析

將性別、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史、病變血管程度、造影劑用量、實驗室檢查結(jié)果分別進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示性別、左室射血分?jǐn)?shù)、血清肌酐、血尿素氮、血清尿酸、血紅蛋白、C 反應(yīng)蛋白、甘油三酯、SF（賦值情況1=SF＜160 ng/ml； 2=160 ng/ml ～＜258 ng/ml；3=SF ≥258 ng/ml）間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表2 3 組患者實驗室檢查資料比較 （±s）

表2 3 組患者實驗室檢查資料比較 （±s）

組別 n 左室射血分?jǐn)?shù)/% 術(shù)前腦鈉肽/（pg/ml） 血尿素氮/（mmol/L） 血清尿酸/（μmol/L） 血清肌酐/（μmol/L）A 組 106 52.48±7.82 38.54±67.89 5.64±1.41 314.20±85.83 76.59±19.91 B 組 153 50.14±7.08 42.2±39.50 5.41±1.31 342.45±99.89 77.42±19.35 C 組 109 50.32±7.14 45.50±30.93 5.78±1.50 354.74±91.1. 76.67±18.54 F 值 4.319 0.368 2.117 5.173 0.250 P 值 0.014 0.693 0.122 0.003 0.779組別 血白蛋白/（g/L） 膽固醇/（mmol/L） 甘油三酯/（mmol/L） 血紅蛋白/（g/L） 血小板/（×109 L） C 反應(yīng)蛋白/（mg/L）A 組 35.94±2.11 4.85±1.26 2.40±1.30 143.93±16.70 204.31±58.39 3.97±1.91 B 組 36.56±3.14 4.81±1.08 2.25±1.15 142.72±16.08 215.24±55.80 3.95±1.56 C 組 36.05±2.38 4.93±0.93 2.69±1.51 139.09±14.25 223.58±61.99 4.50±1.44 F 值 2.489 0.278 1.482 2.320 2.670 3.134 P 值 0.084 0.758 0.299 1.000 0.071 0.044

圖1 SF 預(yù)測CIN 的ROC 曲線

2.5 影響CIN 發(fā)生的多因素分析

將性別、射血分?jǐn)?shù)、血清肌酐、血尿素氮、血清尿酸、C 反應(yīng)蛋白、血紅蛋白、SF 納入多因素Logistic 回歸分析模型篩選CIN 發(fā)生的危險因素，結(jié)果顯示：術(shù)前SF ≥258 ng/ml、血清肌酐升高、血尿素氮升高是CIN 發(fā)生的危險因素，左室射血分?jǐn)?shù)升高是CIN 發(fā)生的保護(hù)因素。見表4。

表3 影響CIN 發(fā)生的單因素分析

表4 影響CIN 發(fā)生的多因素分析

3 討論

SF 是一種球狀蛋白質(zhì)，幾乎能在所有類型的細(xì)胞中表達(dá)，可溶于水及胞漿或血漿中，在細(xì)胞內(nèi)外液中均能保持穩(wěn)定[7]。SF 也是人體內(nèi)含鐵量最為豐富的蛋白質(zhì)，臨床常用SF 來作為體內(nèi)鐵儲備的有效識別指標(biāo)，除此之外，炎癥因子可以誘導(dǎo)SF 的合成[8]。SULLIVAN 曾提出鐵源性心臟病學(xué)說，即體內(nèi)鐵儲備升高使得冠心病在男性和絕經(jīng)后女性中發(fā)病率和病死率較絕經(jīng)期前女性高[9]。鐵源性心臟病學(xué)說認(rèn)為，鐵的沉積會引起心肌細(xì)胞動作電位幅度降低、鈉電流內(nèi)流減弱、暫時性外向鉀電流增加，同時會引起心肌細(xì)胞壞死，導(dǎo)致間質(zhì)纖維化和局灶性鈣化。國內(nèi)也有學(xué)者研究認(rèn)為SF 是冠心病發(fā)生的危險因素[10]。SF 和同型半胱氨酸可以預(yù)測冠狀動脈的狹窄程度[11]。在心血管病領(lǐng)域的研究充分證實，SF 對冠心病的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。近些年在腎臟病領(lǐng)域研究表明，高水平的SF 和CRP 可以預(yù)測腎臟功能的快速進(jìn)展[12]。有研究認(rèn)為[5]，SF 水平高低是慢性腎臟病發(fā)生的危險因素。隨著造影劑的廣泛使用，CIN 已成為心臟介入術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，對患者長期預(yù)后及治療費用增加均產(chǎn)生不利影響[13]。因CIN 目前尚無特效治療手段，尋找可能的危險因素顯得至關(guān)重要。本研究對ACS 患者介入術(shù)后CIN 發(fā)生情況進(jìn)行分析，明確SF 對ACS患者介入治療后CIN 發(fā)生是否具有預(yù)測作用，以期為臨床更好的預(yù)防提供判斷依據(jù)。

本研究3 組CIN 的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。ROC 曲線顯示SF 為239.5 ng/ml 時預(yù)測CIN 發(fā)生具有68.4%的敏感性和65.2%的特異性，提示SF 升高對CIN 發(fā)生有一定預(yù)測作用。Logistic 回歸分析顯示術(shù)前高水平SF、血清肌酐及血尿素氮升高為PCI 術(shù)后CIN 發(fā)生的危險因素。ZHU 等[14]報道升高的SF 對CIN 具有預(yù)測作用，在ACS 患者發(fā)生CIN 時其SF 水平在（257.05±93.98）μg/L。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)術(shù)前SF ≥ 258 ng/ml 時發(fā)生CIN 的風(fēng)險顯著增加，與上述研究大致一致。說明SF 可以預(yù)測ACS 患者介入治療后CIN發(fā)生。雖然CIN 的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但可能的機(jī)制包括腎臟血管收縮、腎臟血流量降低、氧化應(yīng)激、髓質(zhì)細(xì)胞缺氧及造影劑直接的細(xì)胞損傷作用等[15]。CIN 發(fā)生時，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，而鐵離子是機(jī)體活性氧自由基產(chǎn)生的重要誘因，機(jī)體活性氧自由基過量生成時會造成細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[16]。在有氧狀態(tài)下，可溶性Fe2+經(jīng)芬頓反應(yīng)（Fe2++H2O2→ Fe3++OH-+·OH）被氧化成Fe3+，同時釋放活性氧，因而具有潛在的細(xì)胞毒性[17]。缺氧-局部缺血和氧過多等能調(diào)節(jié)鐵蛋白的表達(dá)[18]，這可能是鐵蛋白能夠預(yù)測CIN 發(fā)生的機(jī)制之一。但也有研究認(rèn)為鐵蛋白是細(xì)胞抗氧化機(jī)制中重要的防御蛋白[19]，鐵蛋白能夠儲存多余的鐵離子進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)生。當(dāng)鐵蛋白較基礎(chǔ)值異常升高時可能恰恰提示患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平的增高。

C反應(yīng)蛋白作為炎癥標(biāo)志物及動脈粥樣硬化、血栓形成性疾病的介導(dǎo)和標(biāo)志物在心血管疾病領(lǐng)域的作用也來越受到關(guān)注。有研究表明，C 反應(yīng)蛋白及SF水平在糖尿病腎病組升高，提示其可能參與了糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展[20]。王立中等[21]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前超敏C 反應(yīng)蛋白升高對CIN 有預(yù)測作用。在本研究中不同鐵蛋白3組間C反應(yīng)蛋白比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但未進(jìn)入回歸方程，這與以往的相關(guān)研究不一致[22-23]，可能與患者當(dāng)時合并用藥、進(jìn)食與否、抽血時間等多種因素有關(guān)。有研究表明[24]，他汀類藥物可以降低CRP 水平，本組研究中絕大多數(shù)患者在第一時間服用他汀類藥物，是否對CRP 產(chǎn)生影響，需在今后的研究中進(jìn)一步深入。在以往的研究中，原有的腎功能不全，糖尿病病史，造影劑劑量，充血性心力衰竭、高齡等均為CIN 發(fā)生的危險因素[25]。本研究中血尿素氮及血清肌酐是ACS 患者行PCI 術(shù)后發(fā)生CIN 的預(yù)測因子；血尿素氮及肌酐是臨床最常用的評估腎功能的指標(biāo)，血尿素氮及肌酐升高，充分提示術(shù)前腎功能損害患者發(fā)生CIN 的機(jī)會增加，與以往結(jié)論一致。當(dāng)術(shù)前有腎功能異常，同時有高水平的SF 時，CIN 發(fā)病的風(fēng)險增加，臨床需引起重視。血清尿酸是人體核酸代謝的產(chǎn)物，許多研究指出，血清尿酸水平升高與CIN 發(fā)生相關(guān)[26]。本研究中C 組血清尿酸水平高于其他兩組，提示尿酸水平可能增加其氧化應(yīng)激的作用。左室射血分?jǐn)?shù)是指每搏輸出量占心室舒張末期容積量的百分比，一般50%以上屬于正常范圍，人體安靜時的射血分?jǐn)?shù)約為55%～65%。射血分?jǐn)?shù)與心肌的收縮能力有關(guān)，心肌收縮能力越強(qiáng)，則每搏輸出量越多，射血分?jǐn)?shù)也越大。左室射血分?jǐn)?shù)在本研究中作為保護(hù)因素出現(xiàn)，提示良好的腎臟灌注將減少CIN 的發(fā)生。

本研究的不足之處是對心臟病變程度的差異難于全面控制，且可能忽略術(shù)前用藥對CIN 發(fā)生的影響。本研究提出SF 對CIN 發(fā)生具有一定預(yù)測作用，在國內(nèi)報道較少，臨床可作為CIN 發(fā)生的篩查指標(biāo)。