劉彩欣,孫聚有,徐婧霞,劉 鵬,鄭鳳云,周加軍

(1.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 a.檢驗(yàn)科;b.急診科；c.血液凈化中心,安徽 蕪湖 241001;2.青島市黃島區(qū)六汪衛(wèi)生院 普內(nèi)科,山東 青島 266419)

瘦素(leptin)是一種小的肽激素,主要由脂肪細(xì)胞分泌,同時(shí)機(jī)體骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、胎盤(pán)合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞也能產(chǎn)生少量瘦素[1]。瘦素通過(guò)其受體發(fā)揮作用,減少食物攝入,增加能量消耗,同時(shí)也會(huì)對(duì)機(jī)體免疫、心血管及內(nèi)分泌起到重要的調(diào)節(jié)作用[2]。研究顯示,瘦素過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠體型較瘦,也會(huì)產(chǎn)生高血壓,這證實(shí)了瘦素是脂肪和血壓升高之間的關(guān)鍵聯(lián)系[3]。近來(lái)研究顯示,慢性腎功能不全患者尤其是血液透析患者血清瘦素水平明顯升高,高瘦素是否會(huì)對(duì)維持性血液透析患者血壓造成影響,目前相關(guān)的研究報(bào)道較少。據(jù)此,本研究旨在觀察血清瘦素水平對(duì)維持性血液透析患者血壓的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 所有研究對(duì)象均為弋磯山醫(yī)院血液凈化中心規(guī)律血液透析患者,納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②每周進(jìn)行規(guī)律血液透析3次,每次透析時(shí)間不少于4 h,通過(guò)透析充分性評(píng)估,已達(dá)到干體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。排除以下情況：①繼發(fā)性高血壓；②急性感染未控制、急性心力衰竭、急性腦出血等急性病狀態(tài)；③惡性腫瘤；④慢性肝炎肝硬化失代償期。共有69例患者納入并完成觀察。

1.2 資料收集 收集所有患者一般臨床資料,包括患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、糖尿病史等。透析當(dāng)日晨起空腹留取靜脈血,本院臨床檢驗(yàn)中心及生化室常規(guī)檢測(cè)患者血常規(guī)、血鈣、血磷、血脂等指標(biāo),采用放射免疫法測(cè)定全段甲狀旁腺激素水平。

1.3 液態(tài)芯片法測(cè)定血清瘦素水平 抽取患者透析當(dāng)日清晨空腹靜脈血,采用默克密理博公司的Luminex? 200TM設(shè)備進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 24 h動(dòng)態(tài)血壓、心電監(jiān)測(cè) 患者動(dòng)態(tài)血壓采用SpaceLabs 90217動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量?jī)x檢測(cè),日間血壓測(cè)量時(shí)間為上午6時(shí)至晚上10時(shí),1次20 min；夜間血壓測(cè)量時(shí)間為晚上10時(shí)至上午6時(shí),1次30 min,根據(jù)測(cè)量結(jié)果計(jì)算得出24 h平均收縮壓(24SBP)、24 h平均舒張壓(24DBP)、24 h平均動(dòng)脈壓差(24PP)、日間平均收縮壓(dSBP)、日間平均舒張壓(dDBP)、日間平均動(dòng)脈壓差(dPP)、夜間平均收縮壓(nSBP)、夜間平均舒張壓(nDBP)、夜間平均動(dòng)脈壓差(nPP)。采用24 h動(dòng)態(tài)心電檢測(cè)儀檢測(cè)患者24 h心率變化,并計(jì)算出24 h平均心率(24HR)、日間平均心率(dHR)、夜間平均心率(nHR)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料、動(dòng)態(tài)血壓、心率及瘦素的測(cè)量結(jié)果 維持性血液透析患者一般臨床資料(包括患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙、BMI)、瘦素水平、24 h動(dòng)態(tài)血壓及心率檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 維持性血液透析患者一般臨床資料、瘦素、動(dòng)態(tài)血壓及心率的檢測(cè)結(jié)果

臨床資料維持性血液透析患者年齡/歲47.90±11.23BMI/(kg/m2)20.89±3.32透析齡/月61.70±42.27體質(zhì)量/kg57.53±12.16糖尿病10/59吸煙18/51血紅蛋白/(g/L)110.57±18.15血清白蛋白/(mmol/L)40.81±5.26總膽固醇/(mmol/L)4.01±1.00甘油三酯/(mmol/L)2.01±1.15高密度脂蛋白/(mmol/L)1.10±0.22低密度脂蛋白/(mmol/L)2.01±0.62血磷/(mmol/L)1.76±0.49血鈣/(mmol/L)2.29±0.25

2.2 患者瘦素水平與一般資料及動(dòng)態(tài)血壓及心率的線(xiàn)性相關(guān)分析 將患者一般臨床參數(shù)生化指標(biāo)、24 h動(dòng)態(tài)血壓、24 h動(dòng)態(tài)心率結(jié)果與瘦素水平行雙變量的相關(guān)性分析,結(jié)果顯示：維持性血液透析患者瘦素水平與BMI、體質(zhì)量、血磷、24HR、dHR正相關(guān)(r值分別為0.474、0.382、0.394、0.251、0.321；P值分別為0.000、0.001、0.001、0.040、0.008)；瘦素水平分別與24SBP、nSBP、nDBP負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.238、-0.286、-0.304；P值分別為0.035、0.024、0.016)。維持性血液透析患者的瘦素水平與患者總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等指標(biāo)無(wú)直線(xiàn)相關(guān)性(r值分別為0.035、0.177、-0.088、0.072；P值分別為0.791、0.172、0.498、0.583),瘦素水平與患者血鈣及iPTH水平無(wú)直線(xiàn)相關(guān)性(r值分別為-0.190、-0.069；P值分別為0.124、0.587)。

2.3 多重線(xiàn)性回歸分析結(jié)果 將瘦素作為自變量,以維持性血液透析患者的體質(zhì)量、BMI、吸煙、血磷等作為應(yīng)變量進(jìn)一步行多重線(xiàn)性回歸分析,入選變量水準(zhǔn)α=0.10,剔除變量的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.20,步進(jìn)向前法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,只有BMI、吸煙、血磷最終進(jìn)入了回歸方程,提示BMI、吸煙、血磷為患者血清瘦素的主要影響因素,方程表達(dá)式為：Y(瘦素)=-45 726.436+2043.618X1(BMI)-8542.319X2(吸煙)+6892.337X3(血磷),見(jiàn)表2。

2.4 瘦素對(duì)維持性血液透析患者血壓及心率的影響 按血清瘦素水平中位數(shù)將69例血液透析患者分成高低兩組(高瘦素水平組、低瘦素水平組),比較兩組24 h動(dòng)態(tài)血壓、及24 h心率參數(shù)的不同。結(jié)果顯示：高瘦素水平組患者24DBP、dDBP、nDBP均高于低瘦素水平組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.030、0.039、0.044)；而兩組在24SBP、dSBP、nSBP、24PP、dPP、nPP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組24HR、dHR、nHR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表3)。

表2 多重線(xiàn)性回歸結(jié)果

自變量未標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)BSEBetatPB的95.0%置信區(qū)間下限上限常量-45 726.4369815.266-4.6590.000-65 396.668-26 056.204BMI2043.618432.3930.5094.7260.0001177.0832910.153吸煙-8542.3193359.592-0.27-2.5430.014-15 275.091-1809.546血磷6892.3373202.5120.2312.1520.036474.3613 310.314

因變量：Leptin。

表3 瘦素水平對(duì)維持性血液透析患者血壓的影響

臨床資料全部患者(n=69)高瘦素組(n=35)低瘦素組(n=34)FP24SBP/mmHg139.71±26.82145.63±22.07133.79±30.023.4350.06924DBP/mmHg86.28±14.2690.01±13.1182.55±14.584.9240.0324PP/mmHg53.42±18.2855.61±16.3251.23±20.050.9760.327dSBP/mmHg140.51±26.25146.37±21.92134.66±29.113.5070.066dDBP/mmHg87.52±14.2891.08±13.4383.97±14.414.4310.039dPP/mmHg52.99±17.9555.28±15.8650.69±19.791.1160.295nSBP/mmHg137.62±28.82142.45±24.97133.10±31.751.6490.201nDBP/mmHg83.99±13.8287.62±12.1480.59±14.614.2050.044nPP/mmHg53.63±19.5754.83±19.9152.50±21.240.2170.64124HR/(次/分鐘)77.51±11.2177.32±13.3077.70±8.840.0190.89dHR/(次/分鐘)79.45±11.4778.73±12.8880.18±10.010.2650.608nHR/(次/分鐘)73.21±11.6174.31±15.0172.19±7.220.5140.486

3 討論

本研究結(jié)果顯示,維持血液透析患者血清瘦素水平與患者BMI、體質(zhì)量呈直線(xiàn)正相關(guān),這與在普通人群得出結(jié)果相一致。維持性血透患者由于長(zhǎng)期慢性炎癥、蛋白消耗、高磷血癥導(dǎo)致限制蛋白飲食等原因,會(huì)出現(xiàn)高瘦素血癥同時(shí)合并消瘦,此時(shí)患者往往因骨骼肌容量不足及肌力下降,而脂肪含量相對(duì)增加,導(dǎo)致肌少癥,嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[4]。在無(wú)腎臟疾病的肥胖人群中發(fā)現(xiàn),血清高瘦素水平與腹部皮下脂肪含量呈正相關(guān),與內(nèi)臟脂肪量呈負(fù)相關(guān)[5]。透析患者瘦素的過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致患者厭食、營(yíng)養(yǎng)不良、脂代謝及肌肉代謝的紊亂,病死率明顯增加[6]。因此,研究透析患者瘦素水平的變化及其對(duì)機(jī)體的影響非常有意義,瘦素也有望成為慢性腎臟疾病干預(yù)的靶點(diǎn)之一。

患者瘦素水平與血磷水平呈正相關(guān),維持性血液透析患者由于血磷不能隨尿液排出體內(nèi),會(huì)發(fā)生高磷血癥；而瘦素主要通過(guò)腎臟清除,慢性腎功能不全時(shí),經(jīng)腎小管清除瘦素減少,血清瘦素水平會(huì)顯著升高[7],瘦素與血磷的這種正相關(guān)的關(guān)系可能僅僅是患者腎小球?yàn)V過(guò)率下降的結(jié)果,血磷與瘦素的關(guān)系無(wú)法從本研究中得到提示。本研究同時(shí)進(jìn)行了多重線(xiàn)性回歸分析,發(fā)現(xiàn)BMI、吸煙、高磷是血清瘦素水平的主要影響因素,研究沒(méi)有分析血液透析濾過(guò)對(duì)瘦素的清除作用,使得解釋的力度下降。因此,維持性血液透析患者瘦素水平與血磷的關(guān)系的研究,還需設(shè)計(jì)更合理的臨床研究去闡明。

本組高瘦素水平組患者24DBP、dDBP、nDBP與低瘦素水平組比較均升高,提示維持性血液透析患者高瘦素水平會(huì)影響患者的舒張壓,盡管高瘦素水平組患者24SBP、dSBP、nSBP也均高于低瘦素水平組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這也可能與本研究納入樣本量偏小有關(guān)。大量的研究表明瘦素是肥胖與交感神經(jīng)興奮、高血壓發(fā)生之間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[7-8]。瘦素可以增加腎臟及血管的交感神經(jīng)活性,從而引起動(dòng)脈壓升高[9],有研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)瘦素的轉(zhuǎn)基因小鼠是瘦的,但會(huì)產(chǎn)生交感神經(jīng)介導(dǎo)的高血壓,證明瘦素是肥胖、交感神經(jīng)興奮、高血壓的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。本研究患者體質(zhì)量指數(shù)較正常人群偏低,提示尿毒癥患者瘦素不依賴(lài)肥胖即可導(dǎo)致高血壓,可能與交感神經(jīng)興奮有關(guān)系,這也符合瘦素對(duì)脂代謝和交感神經(jīng)的影響通過(guò)不同信號(hào)途徑起作用的特點(diǎn)。最近研究,TNFα可以通過(guò)增強(qiáng)瘦素升高血壓的作用,透析患者體內(nèi)存在微炎癥狀態(tài),可能微炎癥強(qiáng)化了瘦素的升壓作用[10]。也有人認(rèn)為,瘦素是醛固酮的直接激動(dòng)劑,這也是瘦素導(dǎo)致血壓升高的主要機(jī)制之一[11]。同時(shí)雙變量的相關(guān)性分析提示患者瘦素水平與24HR、dHR正相關(guān),提示瘦素與交感神經(jīng)活性增高有關(guān)系。血壓的長(zhǎng)期調(diào)節(jié)受自主神經(jīng)尤其是交感神經(jīng)的調(diào)節(jié),而瘦素有明確的增加交感神經(jīng)活性的作用[12],這也與本研究結(jié)果符合。

總之,體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、血磷水平是血液透析患者瘦素水平的主要影響因素；高瘦素水平與透析患者血壓升高有關(guān)。血液透析患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境與健康人群差異巨大,因此應(yīng)考慮到患者的特殊背景合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)驗(yàn)證瘦素對(duì)透析患者血壓及終點(diǎn)事件的影響。