朱 燕，黃 輝，顧萬建，何靜靜，劉福明

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心腦血管及外周血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。由其引起的心腦血管疾病病死率已居全球首位，因此防治AS已成為社會公共衛(wèi)生問題。近年來，中醫(yī)藥治療AS得到廣泛應(yīng)用，因其安全性高、不良反應(yīng)小而深受患者青睞。大量研究證實，AS與頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)、極速成像脈搏波傳導(dǎo)速度(ultrafast imaging pulse wave velocity，UFPWV)、血脂、血液流變性及血清炎癥因子等因素有關(guān)[1-6]。本研究通過觀察中藥蘆黃顆粒對上述因素的影響，分析蘆黃顆粒對肝腎陰虛、痰濁瘀阻型AS的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照第6版《超聲醫(yī)學(xué)》[9]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：輕度表現(xiàn)為中層增厚，脂質(zhì)及復(fù)合糖類積聚內(nèi)膜，呈線狀低回聲；重者IMT增厚，內(nèi)膜欠光滑，頸總動脈IMT>1.0 mm，分叉處IMT>1.2 mm為增厚，IMT>1.5 mm可診斷為斑塊形成。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]及全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材(第9版)《中醫(yī)診斷學(xué)》[8]制定的肝腎陰虛、痰濁瘀阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：頭暈頭痛、胸悶胸痛；次癥：腰膝酸軟、神疲乏力、肢體麻木、口干咽燥、失眠多夢、低熱或五心煩熱。舌紅或紫或舌有瘀斑瘀點，苔少或膩，脈細(xì)、滑、澀等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合AS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)肝腎陰虛、痰濁瘀阻證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；②30歲≤年齡≤80歲；③無影響實驗進(jìn)行的嚴(yán)重合并病；④患者知情并同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心血管、呼吸、消化、神經(jīng)、泌尿、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病臨床未能有效控制病情者；②正在參加其他臨床試驗或服用其他臨床試驗藥物者；③明確對藥物成分過敏者；④孕婦、哺乳期或近半年有生育要求者；⑤依從性差，不能完成臨床隨診、影響試驗觀察者。

1.4 一般資料 選取2017年3月至2018年3月就診于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院及門診的60例AS患者，采取隨機數(shù)字表法將其分為治療組及對照組，每組30例。治療組男17例，女13例，平均年齡(65.33±8.06)歲；對照組男16例，女14例，平均年齡(63.30±7.83)歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(性別：χ2=0.067，P=0.795；年齡：t=-0.991，P=0.326)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 給予西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療，治療周期為8周。①調(diào)節(jié)血脂藥[阿托伐他汀鈣片(批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字J20070061，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，每片20 mg)，每晚1片，口服]降脂穩(wěn)斑；②抗血小板聚集藥[阿司匹林腸溶片(批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字J20171021，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，每片0.1 g)，每晚1片，口服]防止血小板形成；③血管擴張劑擴張血管；④β受體阻滯劑降低心肌耗氧量；⑤其他對癥治療。

2.1.2 治療組 在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上加服中藥蘆黃顆粒(方藥組成：虎杖、漏蘆各30 g，制何首烏20 g，黃精15 g，姜黃、紅花各10 g)，每日1劑，水煎，早晚分服。治療周期為8周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 中醫(yī)證候積分及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]及第9版《中醫(yī)診斷學(xué)》[8]制定中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)。治療前及治療8周后分別記錄1次，根據(jù)臨床表現(xiàn)的輕重程度，主癥(頭暈、頭痛、胸悶、胸痛)由輕到重分別計0、2、4、6分；次證(腰膝酸軟、神疲乏力、肢體麻木、口干咽燥、失眠多夢、低熱或五心煩熱)由輕到重分別計0、1、2、3分，舌象、脈象不計分，僅定性描述。見表1。

表1 肝腎陰虛、痰濁瘀阻證積分標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。①顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分減少率≥70%；②有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少率≥30%；③無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，中醫(yī)證候積分減少率不足30%；④加重：臨床癥狀、體征均有明顯加重，中醫(yī)證候積分較治療前增加。中醫(yī)證候積分減少率=(治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分)/治療前中醫(yī)證候積分×100%。

2.2.2 動脈功能 治療前及治療8周后各檢測1次，于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院B超室，使用法國聲科Aixplorer超聲診斷儀，內(nèi)置UFPWV檢查技術(shù)，探頭SL10-2，頻率2.0～10 MHz。測量時患者靜息15 min后去枕平臥，分別測量雙側(cè)頸總動脈IMT、RI、收縮期起始脈搏波速度(beginning of systolic，BS)、收縮期結(jié)束脈搏波速度(end of systolic，ES)。

2.2.3 血脂分析 包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，治療前及治療8周后各檢測1次，分別抽取患者清晨空腹靜脈血，送至南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科進(jìn)行檢測。

2.2.4 血液流變學(xué)指標(biāo) 包括全血高中低切黏度、紅細(xì)胞沉降率，治療前及治療8周后各記錄1次，分別抽取患者清晨空腹靜脈血，送至南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科進(jìn)行檢測。

2.2.5 炎癥因子 包括血C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，治療前及治療8周后各記錄1次，分別抽取患者清晨空腹靜脈血，送至南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科進(jìn)行檢測。

2.2.6 安全性指標(biāo) 監(jiān)測患者治療前及治療8周后的安全性指標(biāo)(肝腎功能)，分別采集清晨空腹靜脈血，送至南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科進(jìn)行檢測。

3 結(jié)果

3.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 兩組治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療前后中醫(yī)證候積分差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.2 兩組中醫(yī)證候療效比較 兩組證候療效分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)合平均秩次可認(rèn)為治療組療效優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較

3.3 兩組治療前后頸動脈超聲結(jié)果比較 兩組治療前雙側(cè)RI、IMT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后雙側(cè)RI較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組治療前后RI差值明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

3.4 兩組治療前后BS、ES比較 兩組治療前雙側(cè)BS、ES比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后雙側(cè)BS、ES較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療前后BS、ES差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后頸動脈超聲結(jié)果比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表4 兩組治療前后動脈彈性比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.5 兩組治療前后血脂水平比較 兩組治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后TC、TG、LDL-C較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后HDL-C與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療前后TC、TG、LDL-C差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

3.6 兩組治療前后血液流變性比較 兩組治療前全血高、中、低切及ESR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后全血高、中、低切及ESR較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療前后全血高、中、低切及ESR差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

3.7 兩組治療前后CRP、IL-6、TNF-α水平比較 兩組治療前CRP、IL-6、TNF-α比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療前后CRP、IL-6、TNF-α差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表5 兩組治療前后血脂水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表6 兩組治療前后血液流變性比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表7 兩組治療前后CRP、IL-6、TNF-α水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.8 兩組治療前后安全性指標(biāo)比較 兩組患者治療后肝腎功能均無異常變化，說明蘆黃顆粒無肝毒性及腎毒性，具有良好的安全性。

4 討論

AS是引發(fā)心腦血管疾病的主要原因，也是其發(fā)病的病理基礎(chǔ)，由AS引起的心腦血管疾病具有極高的致傷殘率及致死率，因此，早期發(fā)現(xiàn)AS并及時防治對降低心腦血管事件的發(fā)生率具有重要的臨床意義。

AS往往先于AS性疾病出現(xiàn)臨床癥狀的許多年形成[10]，其早期診斷主要依靠超聲技術(shù)，頸動脈位置表淺，是反映全身AS的“窗口”，因此，通過頸動脈超聲測得的RI、IMT、BS、ES可作為監(jiān)測全身動脈功能的參考指標(biāo)，能客觀反映AS程度。RI可反映血管彈性及血流阻力，研究發(fā)現(xiàn)，RI與AS具有一定相關(guān)性[11]。頸動脈IMT增厚作為判斷AS的標(biāo)志，可較早期地發(fā)現(xiàn)AS[12]。除此之外，近年來，新型無創(chuàng)的極速成像技術(shù)已應(yīng)用于臨床，其測得的頸動脈BS和ES可用于判斷血管的彈性程度，是判斷早期AS的敏感指標(biāo)，較常規(guī)的IMT可更敏感、更準(zhǔn)確地評價早期AS[13]。黃輝等[14]研究認(rèn)為，極速成像脈搏波技術(shù)可發(fā)現(xiàn)IMT尚未增厚的早期AS，且ES的變化可用于評估早期AS的進(jìn)展。

AS的形成機制有許多假說，血脂異常作為AS的始動因素已成為研究的熱點。以LDL-C或TC升高為主的血脂異常是AS的重要危險因素，F(xiàn)ERNNDEZ-FRIERA L等[15]研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C可作為AS的獨立危險因素，且正常的LDL-C與亞臨床AS有關(guān)。TG的升高及HDL-C的降低與AS也有一定的相關(guān)性[16]。文獻(xiàn)表明，血漿LDL-C進(jìn)入血管內(nèi)皮下層，滯留于血管壁內(nèi)，被巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞，最終不斷堆積形成AS斑塊[17]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，降低LDL-C可明顯降低AS性疾病的發(fā)生率[18]。HDL-C可將膽固醇逆向轉(zhuǎn)輸至肝臟，降低血中膽固醇濃度，繼而發(fā)揮抵抗AS的作用。

血液流變學(xué)是研究血液及其成分在血液流動中的變形性和流動性規(guī)律的科學(xué)。血液流變性的改變導(dǎo)致微循環(huán)的障礙，血液高黏狀態(tài)是AS的高危因素。大量研究表明，血液流變性在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用。楊云霞等[19]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者的全血黏度(中切、高切)、血漿黏度、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原與正常人相比具有顯著性差異(P<0.05)。姜健等[4]研究表明，血液黏度高切和低切指標(biāo)的改變在AS發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用。

炎癥反應(yīng)貫穿于AS發(fā)生發(fā)展的全過程，大量炎癥因子參與其中并發(fā)揮重要作用。相關(guān)文獻(xiàn)表明，多種炎癥因子可作為AS的標(biāo)志[20]。CRP因其直接誘導(dǎo)AS的發(fā)展，可作為心血管疾病的獨立危險因素，較其他細(xì)胞因子能更好地預(yù)測心血管病的發(fā)生。TNF-α參與AS的形成，其促進(jìn)極低密度脂蛋白生成、降低HDL水平而導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂；也可損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)血栓形成；并可刺激炎癥因子的生成，直接發(fā)揮促炎作用，從而加速AS的發(fā)生發(fā)展。IL-6在AS組織中呈高表達(dá)狀態(tài)，其水平與頸動脈內(nèi)中膜厚度有關(guān)，參與AS形成的全過程[21]。

中醫(yī)學(xué)無AS的病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“眩暈”“頭痛”“中風(fēng)”“脈痹”等范疇。近年來，中西醫(yī)結(jié)合在防治AS方面取得良好的療效。唐蜀華[22]總結(jié)多年臨床經(jīng)驗，根據(jù)中老年人多屬“陽常有余，陰常不足”的體質(zhì)，認(rèn)為肝腎陰虛、痰濁瘀阻是AS的主要病機，創(chuàng)立具有滋補肝腎、活血化瘀功效的蘆黃顆粒。方中何首烏、黃精為君，滋養(yǎng)肝腎之陰，又能清熱，可杜血瘀之源；姜黃、紅花通利血脈為臣，化瘀行氣；漏蘆、虎杖為佐，既可清熱解毒，又可入血行瘀?？v觀全方標(biāo)本兼顧、補瀉兼施，共奏補益肝腎、活血化瘀、清熱解毒之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[23-28]顯示，方中大多數(shù)藥物具有調(diào)節(jié)血脂水平、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮的作用，對AS患者的防治具有積極意義。

本研究中治療組中醫(yī)證候積分、RI、UFPWV、血脂、血液流變學(xué)指標(biāo)及血清炎癥因子水平改善程度均優(yōu)于對照組(P<0.05)，提示蘆黃顆?？删徑釧S患者的臨床癥狀，改善動脈功能，調(diào)節(jié)血脂及血液流變性，降低炎癥因子水平，從而延緩AS的進(jìn)程。研究中兩組IMT治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這可能與治療周期較短，樣本量較少有關(guān)，值得臨床進(jìn)一步深究。安全性方面，兩組治療后肝腎功能均無明顯異常，提示蘆黃顆粒的安全性較高。

綜上所述，蘆黃顆?？赏ㄟ^改善AS患者的動脈功能、血液流變性，以及調(diào)節(jié)血脂、血清炎癥因子水平，延緩AS的進(jìn)程，且具有良好的安全性，較單純的西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療效果更顯著。本研究治療周期較短，納入樣本量較少，對患者遠(yuǎn)期療效尚不能做出評價，需進(jìn)一步研究。