柏晗，吳星嬈，陳飛虎，劉旭紅，鄢佳文

650118昆明,云南省腫瘤醫(yī)院·昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院·云南省癌癥中心

最新《Lancet》[1]上的數(shù)據(jù)顯示2010～2014年我國大陸女性宮頸癌的5年生存率為67.6%，雖較10年前上升了14.3%(2000～2004年這一數(shù)據(jù)為53.3%)，但仍處于全球的平均水平。目前用于宮頸癌治療的主要手段仍然是手術(shù)、放療和化療。2017年NCCN指南指出，對于腫瘤直徑>4cm的IB2、ⅡA2期患者和出現(xiàn)宮旁受累的ⅡB期及以上患者以同步放化療作為首選治療；對于IA、IB1、ⅡA1期患者同步放化療亦能取得與手術(shù)相似的效果?？梢?，放療在宮頸癌的治療中占有十分重要的地位。

放療外照射物理方案質(zhì)量決定著放療的療效和毒副反應的程度[2-6]，不同的物理方案設計系統(tǒng)(TPS)因采用不同的方案優(yōu)化算法和劑量計算方法(例如筒串卷積算法和蒙特卡羅算法)會在同一病種中表現(xiàn)出明顯的劑量學差別，有研究表明對于肺癌的VMAT計劃，Pinnacle在肺的保護方面有明顯的優(yōu)勢，而Monaco的優(yōu)勢表現(xiàn)在靶區(qū)劑量分布和心臟的保護上[7]；對于乳腺癌的VMAT計劃，Pinnacle的靶區(qū)劑量均勻性略有優(yōu)勢，Monaco在OAR的保護上更有優(yōu)勢[8]。但是基于這2種計劃系統(tǒng)在宮頸癌計劃設計方面的研究鮮見報道。因此本文擬采用傳統(tǒng)的物理方案質(zhì)量評估方法對Pinnacle與Monaco系統(tǒng)中宮頸癌外照射容積調(diào)強的物理方案進行比較和分析，并在此基礎上嘗試建立新的有效的物理方案質(zhì)量評估模型，以彌補傳統(tǒng)評估物理方案質(zhì)量方法的不足。

1 患者資料收集

1.1 患者資料

宮頸癌患者12例為研究對象?；颊叩哪挲g35～61歲，中位年齡48歲；患者均未接受過手術(shù)，無放療禁忌癥，行根治性放療。腹盆腔內(nèi)陽性淋巴結(jié)(GTVnd)外擴0.5cm后形成計劃靶區(qū)(PGTVnd)，給治療劑量62.5Gy/25F；CTV前后左右外放0.5cm，上下(頭腳)外放0.8cm得到計劃靶區(qū)PTV，給預防劑量45Gy/25F。

1.2 數(shù)據(jù)采集

患者均采用仰臥位，熱塑網(wǎng)膜固定，在自由呼吸狀態(tài)下應用德國Siemens公司的Sensation Open 24 CT模擬定位機掃描定位，掃描范圍從橫膈頂至恥骨聯(lián)合下緣1cm， 重建3cm層厚，經(jīng)局域網(wǎng)傳至Pinnacle 9.10三維放療計劃系統(tǒng)工作站。

1.3 靶區(qū)和危及器官定義

由患者的放療主管醫(yī)生根據(jù)ICRU 52、62號報告定義放療靶區(qū)，GTVnd包括下腹部和盆腔內(nèi)陽性淋巴結(jié)；CTV上界至腹主動脈分叉處，約L4～L5間隙，下界至閉孔下緣，左右界包括雙側(cè)髂總，髂內(nèi)外血管周圍、閉孔淋巴區(qū)。定義的危及器官主要包括：直腸、膀胱、小腸和股骨頭。

2 方 法

2.1 Pinnacle TPS設計方案輔助器官的生成

(1)在PTV內(nèi)，將PGTVnd外擴0.1cm，生成PGTVnd+0.1cm； (2) 在PTV內(nèi)，將PGTVnd外擴0.5cm，生成PGTVnd+0.5cm； (3)在Skin內(nèi)，將PGTVnd外擴0.7cm，生成PGTVnd+0.7cm； (4)PTV+( PGTVnd+0.7cm )，生成PTV’； (5)(PGTVnd+0.5cm )-( PGTVnd+0.1cm )；生成M59.37； (6)PTV- (PGTVnd+0.5cm )，生成M50。在優(yōu)化物理方案時對“M59.37”和“M50”進行合適的劑量約束。

2.2 pV-Plan,mV-Plan兩種物理方案的設計

采用6MV-X射線，容積旋轉(zhuǎn)照射方式，(逆時針)弧度范圍為175°至185°，雙弧，機架在每段弧上取90個控制點，劑量計算網(wǎng)格(grid)取4mm，MLC的運動速度上限設定為0.46cm/deg。2種物理方案的目標函數(shù)，如表1所示。

2.3 f(EUD)模型和f(TCP～NTCP)模型

Qi等[9]在嘗試用EUD模型優(yōu)化物理方案中危及器官和靶區(qū)劑量時，創(chuàng)建了一個以EUD為自變量的函數(shù)f(EUD)對整個物理方案進行綜合評估。結(jié)果顯示，f(EUD)能有效地對頭部、頭頸部、肺、胰腺和前列腺腫瘤的物理方案作出正確的綜合評估。

(1)

(2)

其中，n1，m1分別指危及器官和靶區(qū)的個數(shù)；wi，wj分別是的權(quán)重，文中取wi=1，wj=1；m，n分別是危及器官特有的常數(shù)，其對應取值見參考文獻[10]。TD50是危及器官并發(fā)癥概率為50%時可接受的均勻劑量，TCD50是靶區(qū)的控制概率為50%時需要的均勻劑量，對于PGTVnd，TCD50=51.24Gy，γ50=0.83；對于PTV-PGTVnd(指在PTV內(nèi)扣除PGTVnd的“環(huán)形”部分)，TCD50=36.5Gy，γ50=0.72[11]；在計算PGTVnd和PTV的EUD時，a=-10。取c=10，以保證f(TCP～NTCP)的值在合適的范圍，便于后續(xù)的比較和分析。

2.4 統(tǒng)計參數(shù)及分析方法

(1)采用傳統(tǒng)的評估指標，Vx、MeanDose和MaxDose等比較pV-Plan和mV-Plan物理方案，并采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析；(2)采用f(EUD)模型和f(TCP～NTCP)模型評估pV-Plan和mV-Plan物理方案，并將2者的評估結(jié)果進行比較。

3 結(jié) 果

3.1 pV-Plan與mV-Plan物理方案中靶區(qū)的比較結(jié)果

如表2所示，就PGTVnd的適形指數(shù)CI而言，pV-Plan優(yōu)于mV-Plan，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);但就PTV的CI而言，mV-Plan優(yōu)于pV-Plan，差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2種物理方案中，PTV的均勻性指數(shù)HI非常相近，差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表12種TPS優(yōu)化物理方案所采用目標函數(shù)的對照表

Table1.ObjectiveFunctionsUsedinTwoTPSOptimizedPhysicalSchemes

StructureMonaco 5.11Pinnacle 9.10PGTVndTarget PenaltyMinDoseMaxDoseQuadratic OverdoseMinDVHUniform DosePTV or PTV-(PGTVnd+xcm)Target PenaltyQuadratic OverdoseMinDoseMaxDoseCordSerialMaxDoseMaxDoseIntestineParallelMaxDVHQuadratic OverdoseRectumMaxDoseMaxDoseSerialMaxDVHBladderParallelMaxDVHQuadratic OverdoseSerialFemurParallelMaxDVH

3.2 OARs的比較結(jié)果

如表3所示，在比較2種物理方案在損傷危及器官時，主要比較了脊髓、小腸、直腸、膀胱和股骨頭等5個主要的危及器官及與其放射并發(fā)癥密切相關的劑量參數(shù)。pV-Plan在直腸的V20、V30，膀胱的V30、V40和小腸的V20，V30等劑量參數(shù)上優(yōu)于mV-Plan；而在其它的劑量參數(shù)上mV-Plan又優(yōu)于pV-Plan。其中差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)的劑量參數(shù)有：直腸的V20和平均劑量，膀胱的V30、V40和平均劑量，小腸的V10、V30，股骨頭的V20、V30和V40。

表2pV-Plan與mV-Plan物理方案中靶區(qū)的CI和HI對照表

Table2.CIandHIofTargetsinpV-PlanandmV-Plan

TargetPlanCIP valueHIP valuePGTVndmV-Plan0.79±0.070.0241.06±0.040.632pV-Plan0.84±0.061.06±0.03PTVmV-Plan0.89±0.020.010pV-Plan0.85±0.05

3.3 分別采用f(EUD)、f(TCP～NTCP)比較物理方案

采用f(TCP～NTCP)評估pV-Plan和mV-Plan，對比采用f(EUD)評估pV-Plan和mV-Plan，如表4所示。當采用f(EUD)和f(TCP～NTCP)評估m(xù)V-Plan、pV-Plan物理方案的質(zhì)量得到的數(shù)值分別存放于命名為f(E)m，f(T)m和f(E)p，f(T)p的數(shù)組中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用f(EUD)和f(TCP～NTCP)評價物理方案具有較好的一致性：當f(E)m、f(E)p的值比較大時，f(T)m、f(T)p的值也比較大。對比分析數(shù)組，f(E)mvsf(E)p，P=0.473；f(T)mvsf(T)p，P=0.353。

表3pV-Plan與mV-Plan物理方案中危及器官(OARs)的吸收劑量對照表

Table3.AbsorbedDoseofOrgansatRiskinpV-PlanandmV-PlanPhysicalSchemes

VariablemV-PlanpV-PlanP-valueVariablemV-PlanpV-PlanP-valueRectum(%,cGy)Intestine(%) V2096.4±5.494.7±1.30.001 V1073.8±5.575.4±5.80.000 V3088.9±4.388.6±2.40.254 V2047.8±5.646.2±4.80.065 V4075.7±6.777.7±5.70.055 V3032.7±6.030.8±4.90.007MaxDose4857±894866±610.104Femur(%)MeanDose4054±1924165±780.033 V2010.3±4.723.2±3.70.000Bladder(%,cGy) V303.8±4.48.7±2.90.000 V2087.6±2.588.8±3.80.062 V400.7±0.41.2±1.10.000 V3079.9±6.177.1±6.20.000Cord(cGy) V4065.3±3.462.9±9.50.000MeanDose928±3021164±2760.003MeanDose3822±1953942±2170.000MaxDose3118±4793357±5100.041

表4采用f(TCP～NTCP)和f(EUD)評估pV-Plan和mV-Plan的對照表

Table4.pV-PlanandmV-PlanEvaluatedbyf(TCP～NTCP)andf(EUD)

VariableNO.1123456789101112mV-Pf(E)m0.300.360.370.350.310.410.210.420.360.240.400.31F(T)m0.860.940.980.940.881.350.521.400.960.701.280.84pV-Pf(E)p0.320.330.370.350.300.330.290.400.370.280.360.35F(T)p0.900.921.220.960.850.880.821.301.000.600.990.93

4 討 論

近10年來，在宮頸癌放療外照射形式上的一個突出的進展是調(diào)強放射治療(IMRT)技術(shù)的廣泛應用[12-14]。Naik等[15]開展的一項入組40例患者的前瞻性隨機對照研究表明，IMRT組和3DCRT組的物理方案均能達到足夠的靶區(qū)適形度，IMRT組的適形指數(shù)更佳(P=0.001)。該研究中IMRT能使膀胱的D35和D50分別下降14.62%和32.57%，直腸D35和D50分別下降23.82%和43.68%，二級及以上的急性泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸道不良反應均明顯下降。

IMRT優(yōu)于3DCRT。但在IMRT技術(shù)內(nèi)，IMRT的不同形式間還存在各種差異；相同的IMRT形式，因TPS的不同算法也會產(chǎn)生差異[16-17]。Chitapanarux等[18]對20例宮頸癌接受全盆腔照射的病人的劑量進行了研究，發(fā)現(xiàn)采用TOMO比采用sIMRT，PTV的D5%、D50%和D95%會更好(P<0.001)；2種調(diào)強形式PTV的適形指數(shù)不存在差異(P=0.057)，但均勻指數(shù)HI，TOMO優(yōu)于sIMRT；且TOMO中膀胱、直腸和小腸的D50%也低于sIMRT。在本研究中，采用Pinnacle與Monaco2種不同的TPS設計宮頸癌容積調(diào)強物理方案，也發(fā)現(xiàn)了在危及器官的保護上各有優(yōu)劣的特點(見表3)，pV-Plan在直腸的V20、V30，膀胱的V30、V40和小腸的V20、V30等劑量參數(shù)上優(yōu)于mV-Plan；而在其它的劑量參數(shù)上mV-Plan又優(yōu)于pV-Plan。其中差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)的劑量參數(shù)有：直腸的V20和平均劑量，膀胱的V30、V40和平均劑量，小腸的V10、V30，股骨頭的V20、V30和V40。在pV-Plan中，目標函數(shù)的處罰權(quán)重是設計者人為給定的且目標函數(shù)只對DVH曲線上某個特定的“點”進行作用，在計劃優(yōu)化時，給定了相對較大處罰權(quán)重的目標比較容易實現(xiàn)，例如膀胱的V30。而在mV-Plan中，目標函數(shù)的處罰權(quán)重是根據(jù)整個目標函數(shù)組的要求優(yōu)化后得來，且mV-Plan中的Parallel函數(shù)的作用會被分散在整根DVH曲線上，雖然在設定Parallel函數(shù)的參數(shù)時reference dose(RD)給定的為3 000cGy，但Parallel函數(shù)同時會對1 000cGy，2 000cGy，4 000cGy……等劑量對應在DVH曲線上的“點”進行作用，這些作用會對RD處的結(jié)果產(chǎn)生影響，這些影響可能是正向的也有可能是反向的。mV-Plan中直腸、膀胱和脊髓的平均劑量(MeanDose)均優(yōu)于pV-Plan，原因是mV-Plan中提供了Serial函數(shù)，能對器官的Mean-Dose給予一定的約束，而pV-Plan中沒有類似的函數(shù)(高版本的Pinnacle中的EUD模塊具有類似的函數(shù))。mV-Plan中股骨頭的V20、V30、V40均優(yōu)于pV-Plan中的，這主要是Parallel函數(shù)對整根DVH曲線作用的結(jié)果，而在pV-Plan中研究者采用DaxDVH僅對4 000cGy的值進行了約束，且處罰權(quán)重較低。

可見，采用傳統(tǒng)的方法評估放療物理方案質(zhì)量，會出現(xiàn)采用不同的參數(shù)評價出現(xiàn)不同結(jié)果的現(xiàn)象。就本研究結(jié)果，若采用直腸的V20、V30，膀胱的V30、V40和小腸的V20、V30等劑量參數(shù)評估，我們會選擇pV-Plan；若選擇直腸、膀胱和脊髓的平均劑量，股骨頭的V20、V30、V40進行評價，我們會選擇mV-Plan。

Qi等[9]創(chuàng)建的f(EUD)模型能對整個物理方案進行綜合評估，但該方法存在的一個缺陷：EUD并不直接反應TCP和NTCP的高低，存在TCP很低或NTCP很高的物理方案成為最優(yōu)物理方案的風險。本研究團隊創(chuàng)建了f(TCP～NTCP)模型，并將TCP<70%[19]和NTCP>5%的物理方案在方案優(yōu)選前進行了排除。用f(EUD)和f(TCP～NTCP)評價物理方案具有較好的一致性：當f(E)m、f(E)p的值比較大時，f(T)m、f(T)p的值通常也比較大。對比公式(1)和(2)，不難發(fā)現(xiàn)f(EUD)與f(TCP～NTCP)存在著內(nèi)在的關聯(lián)性，EUD越大，其對應的TCP或NTCP的值也會也大；但f(EUD)與f(TCP～NTCP)并不成絕對的正相關關系，因為TCP、NTCP是以EUD為自變量的非正比例函數(shù)，且f(TCP～NTCP)又是以TCP、NTCP為自變量經(jīng)過非線性處理得來的，這也是mV-Plan中病人1的f(E)m=0.30小于病人12的f(E)m=0.31，而f(T)m=0.86大于病人12的f(T)m=0.84的原因。對比分析數(shù)組，f(E)mvsf(E)p，P=0.473(>0.05)，差異不具有統(tǒng)計學意義；f(T)mvsf(T)p，P=0.353(>0.05)。這說明總體上來說采用Monaco系統(tǒng)設計宮頸癌的容積調(diào)強計劃并不比采用Pinnacle系統(tǒng)有優(yōu)勢，但就某一病人來說，物理方案的優(yōu)劣是可以通過f(TCP～NTCP)斷定的，不管這種優(yōu)劣是由設計者本身的經(jīng)驗還是計劃系統(tǒng)本身帶來的，因為從f(TCP～NTCP)的表達式(2)中可以得到f(TCP～NTCP)的數(shù)值越大，反映的是所有的NTCP和相對TCP的值在減少。就本課題中所研究的宮頸癌來說，在只考慮脊髓、小腸、直腸、膀胱和股骨頭5個危及器官的情況下，f(TCP～NTCP)≥0.28；因為在TCP取最小值70%且NTCP都取最大值5%時，f(TCP～NTCP)得到它的最小值為:0.7/(10×0.25)=0.28。因此，在使用f(TCP～NTCP)模型評價宮頸癌時，f(NTCP～NTCP)的值都會大于0.28。同理，在使用該模型評價其他病種的放療物理方案時，使用上述方法也能得到f(TCP～NTCP)值的下限。綜上所述，f(TCP～NTCP)可以作為新的物理方案質(zhì)量評估模型，輔助傳統(tǒng)的方法評估物理方案質(zhì)量。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關利益沖突；

學術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)學術(shù)不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。