黃遠(yuǎn)珺

【摘要】非甾體抗炎藥（nonsteoroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs）是一類用途十分廣泛的非固醇類處方藥，對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎疾病具有很好的解熱鎮(zhèn)痛消炎作用。

【關(guān)鍵詞]】環(huán)氧化酶-2;抑制劑;非甾體抗炎藥

【中圖分類號】 R 971.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】2096-7225（2019）14-0033-01

NSAIDs的療效和毒副作用源于其對環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）的抑制，COX存在兩種異構(gòu)體，即結(jié)構(gòu)酶（COX-1）和誘導(dǎo)酶（COX-2）。同時藥理作用研究表明，對COX-1的選擇性抑制可導(dǎo)致胃腸道、呼吸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的不良反應(yīng);而對COX-2選擇性抑制則可較好地發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，并且明顯地改善了對胃腸道的安全性和耐受性。因此，傳統(tǒng)的NSAIDs所引起的不良反應(yīng)主要是缺少選擇性，對COX-2發(fā)揮抑制作用產(chǎn)生抗炎的同時也抑制COX-1。所以開發(fā)抗炎鎮(zhèn)痛作用顯著、安全低毒的選擇性COX-2抑制劑是當(dāng)前研究NSAIDs的一個重要發(fā)展方向。伐地考昔（Valdecoxib）是最近共同開發(fā)的新型選擇性COX-2抑制劑，但合成工藝比較困難，成本較高。5-羥基-5-甲基-3，4-二苯基異唑是伐地考昔的重要中間體，優(yōu)化5-羥基-5-甲基-3，4-二苯基異唑的合成工藝，改進(jìn)其制備條件，對降低伐地考昔的成本有著至關(guān)重要的作用。

近幾年來，國外一些實(shí)力較強(qiáng)的制藥公司如Searle、Merck、Pfizer、Glaxowelcome、Tobacco等都在積極研究和開發(fā)選擇性COX-2抑制劑，且有新產(chǎn)品上市，如羅非昔布、塞來昔布等。據(jù)報道，第一種選擇性COX-2抑制劑塞來昔布上市以來，一直銷售良好，每個月的銷售額均排在偉哥之前，1999年其銷售總額達(dá)15億美元，其主要原因是明顯減輕了NSAIDs對胃腸道毒性和對肝腎的不良反應(yīng)。最近研究表明，選擇性COX-2抑制劑在抗腫瘤、抗早產(chǎn)和延緩老年癡呆病方面有一定的療效。

1.1相關(guān)領(lǐng)域國內(nèi)外技術(shù)現(xiàn)狀

自從Vane等在1971 年首次提出NSAIDs的療效和毒副作用源于其對環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制的重要論點(diǎn)之后，對NSAIDs作用機(jī)制的研究非?；钴S。后來的研究表明，以COX-2作為藥物靶點(diǎn)，來尋找抗炎鎮(zhèn)痛作用療效顯著、安全低毒的NSAIDs是行之有效的方法，為COX-2抑制劑的中間體5-羥基-5-甲基-3，4-二苯基異唑設(shè)計、合成提供了重要的理論基礎(chǔ)。

伐地考昔作為繼羅非昔布和塞來昔布之后又一新型選擇性COX-2抑制劑，是由Pharmacia/輝瑞公司共同開發(fā)，其抗炎和鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)于羅非昔布和塞來昔布，而且服用本品均未發(fā)現(xiàn)對胃腸道、呼吸系統(tǒng)等有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，同時耐受性好。于2002年首次在美國上市，而且，歐洲藥品管委會（EC CPMP）也批準(zhǔn)伐地考昔用于治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和原發(fā)性痛經(jīng)。藥理實(shí)驗(yàn)表明，伐地考昔的抑制酶活性所需的藥物濃度（IC50）為0.005 umol/L，本品的COX-2/COX-1的選擇性比為30;口服本品后3小時達(dá)到血藥濃度，生物利用度約為80%。臨床評價表明，對于治療OA，療效顯著，服用本品（一日1次5或10mg）緩解癥狀與萘普生（一日2次，每次500mg）等效;本品顯著性減輕RA的體征和癥狀;對于治療中度原發(fā)性痛經(jīng)，給與本品20 mg后60 min內(nèi)起效，在鎮(zhèn)痛作用的起效、大小和持續(xù)時間方面與萘普生550 mg相當(dāng)。

據(jù)專家分析，選擇性COX-2抑制劑將主導(dǎo)NSAIDs市場，未來5年COX-2抑制劑要占據(jù)NSAIDs的一半市場份額。伐地考昔的藥理、臨床研究表明，本品比近年來開發(fā)的任何一種NSAIDs都好，據(jù)專家預(yù)測，伐地考昔第一年在歐美的銷售額有望達(dá)到25億美元，而且其前藥parecoxib sodium 經(jīng)肌注或靜注用于治療急性疼痛已向FDA報批，這樣其銷售額將會進(jìn)一步提高，每年可能按10 %的增長速度遞增，有專家稱伐地考昔為超級阿司匹林。由于我國是發(fā)展中的人口大國，據(jù)不完全統(tǒng)計，患有治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和原發(fā)性痛經(jīng)的患者高達(dá)10億人次，主要集中于經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)和中老年人，據(jù)專家保守分析，如果治療這種疾病服用伐地考昔，按目前每年5美元/人次計算，每年在我國的銷售額可望達(dá)50億美元，因此在我國一旦開發(fā)成功，其附加值很高，將會給企業(yè)帶來可觀的經(jīng)濟(jì)效益。5-羥基-5-甲基-3，4-二苯基異唑的合成研究也進(jìn)入了 白熱化的競爭。

1.2發(fā)展趨勢

對據(jù)專家預(yù)測，伐地考昔第一年在歐美的銷售額有望達(dá)到25億美元，而且其前藥parecoxib sodium 經(jīng)肌注或靜注用于治療急性疼痛已向FDA報批，這樣其銷售額將會進(jìn)一步提高，每年可能按10 %的增長速度遞增，有專家稱伐地考昔為超級阿司匹林。由于我國是發(fā)展中的人口大國，據(jù)不完全統(tǒng)計，患有治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和原發(fā)性痛經(jīng)的患者高達(dá)10億人次，主要集中于經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)和中老年人，據(jù)專家保守分析，如果治療這種疾病服用伐地考昔，按目前每年服用一個療程7天計算，每天用藥10 mg，按低于國外伐地考昔原料藥價格100美元/ kg推測，每年可給企業(yè)創(chuàng)造60 ～ 70億人民幣的產(chǎn)值，如果加上后續(xù)治療，有望突破每年90 ～ 100億人民幣的產(chǎn)值。因此在我國一旦開發(fā)成功，其附加值很高，將會給企業(yè)帶來可觀的經(jīng)濟(jì)效益，為我國醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展做出更大的貢獻(xiàn)。

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*[基金資助] 江西省教育廳科學(xué)技術(shù)項(xiàng)目（編號：GJJ171340）

（宜春職業(yè)技術(shù)學(xué)院 江西 宜春 336000）