薛鴻，岳鵬，劉晶晶，魏寧，楊侃，馬敏杰，韓彪

（1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）是消化系統(tǒng)常見疾病，常因肝門部膽管癌、壺腹周圍癌、胰頭癌和肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌等壓迫，侵犯肝管和（或）膽總管導致膽汁排出受阻，患者出現(xiàn)一系列黃疸的臨床表現(xiàn)（全身皮膚鞏膜黃染、大便呈白陶土色、皮膚瘙癢和腹痛腹脹等）[1]。引起MOJ的惡性腫瘤起病隱匿，早期診斷困難，患者出現(xiàn)癥狀時就診已是晚期，有近80%的患者失去手術(shù)機會，預后較差，生活質(zhì)量差，生存率較低，常在初診的6個月內(nèi)死亡[2-3]。目前，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）進行姑息性膽道引流是臨床上常采用的減少黃疸的手段之一，但對于選擇哪種引流方式臨床上仍存在較大爭議[4-5]。因此，本研究通過搜集國內(nèi)外相關(guān)文獻，對兩者治療MOJ的手術(shù)成功率、臨床療效及手術(shù)安全性進行系統(tǒng)評價，比較兩者治療MOJ的臨床療效，以期為臨床應用提供最佳證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

計算機檢索PubMed、EMBASE、The Cochrane Libarary、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫和CBM，搜集國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)經(jīng)ERCP途徑或PTCD途徑治療MOJ臨床療效的相關(guān)文獻，包括隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT） 和 臨 床 對 照 研 究（clinical control trial，CCT），檢索時限均從建庫到2018年5月。此外，查閱相關(guān)文獻及文后所附參考文獻，以期得到檢索時未獲得的相關(guān)信息。采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行檢索。外文檢索詞包括：ERCP、Endoscopic Retrograde Cholangio-pancreatography、PTCD、percutaneous transhepatic cholangial drainage MOJ和Malignant Obstructive Jaundice等，中文檢索詞包括：經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影、經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)和惡性梗阻性黃疸等。

由兩位評價員獨立進行文獻篩選、質(zhì)量評價及資料提取，若遇分歧，則同第三方討論。按事先設(shè)計好的資料提取表提取相關(guān)資料，主要提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息：研究文題、第一作者、發(fā)表年份和研究類型等；②研究對象的基本特征：研究的樣本量、年齡、性別和梗阻部位等；③具體的干預措施及實施；④偏倚風險評價的關(guān)鍵要素；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標。納入的RCT采用Cochrane手冊5.1.0[6]針對RCT的偏倚風險評估工具進行方法學質(zhì)量評價，納入的非隨機CCT采用DEEKS評分標準[7]進行評價。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①均經(jīng)影像學證實，符合MOJ的臨床表現(xiàn)；②無行根治性手術(shù)機會或不能耐受手術(shù)；③均同意治療方案；④干預措施：ERCP和PTCD。

1.2.2 排除標準 ①研究類型、研究對象、干預措施不符合納入標準；②無法獲得全文或無基線數(shù)據(jù)的；③重復發(fā)表，選擇信息全面的文獻。

1.2.3 結(jié)局指標 ①手術(shù)成功率；②臨床療效：依據(jù)手術(shù)前后總膽紅素（total bilirubin，TBIL）的下降情況進行療效判斷，采用三級評定制。顯效：患者黃疸癥狀明顯減輕，術(shù)后第5天TBIL水平下降30%以上；有效：黃疸癥狀有所改善，術(shù)后第5天TBIL水平下降10%～30%；無效：黃疸癥狀無改善，術(shù)后第5天TBIL水平無變化或下降不足10%。總有效率＝（顯效＋有效）／總例數(shù)×100%；③術(shù)后并發(fā)癥：包括急性胰腺炎、膽系感染、膽道出血、引流不暢和肝膿腫等。

1.3 統(tǒng)計學方法

對符合納入和排除標準的研究采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。以比值比（odds ratio，O）以及95%CI作為效應量，評價兩種方法治療MOJ的臨床療效，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用Meta分析的方法對納入的各個研究進行合并，繪制森林圖，采用χ2檢驗對納入各項研究進行異質(zhì)性分析，當各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性時（P≥0.10，I2≤50%），采用固定模型進行Meta分析；當各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞ 50%）時，需要分析異質(zhì)性來源，明顯的臨床異質(zhì)性通過亞組分析或敏感性分析等方法處理，排除明顯的臨床和方法學異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析，否則僅對結(jié)果做描述性分析。Meta分析的檢驗水準設(shè)為α=0.05。因納入研究較少，遂未用漏斗圖檢測潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢共獲得中英文文獻362篇，經(jīng)兩名評價員獨立逐層篩選，并交叉核對達成一致后，最終納入9個研究[8-16]，包括 2 個 RCT[8，15]，和 7 個 CCT[9-14，16]，共 994例患者，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及方法學質(zhì)量評價

RCT研究用Cochrane風險偏倚評估工具從隨機分配方法、隱蔽分組、是否盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源6個方面進行方法學質(zhì)量評價。CCT研究根據(jù)DEEKS評分標準從分組方法、平衡分組方法、是否有對影響預后因素的描述及統(tǒng)計分析階段減少偏倚的方法等方面進行評價。納入研究的基本特征見附表。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig.1 Screening process and results of literatures

2.3.1 低位梗阻者手術(shù)成功率 共7個研究[9-11，13-16]報道了手術(shù)成功率。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.395，I2=4.1%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果提示：低位梗阻ERCP組手術(shù)成功率高于PTCD組，兩組差異有統(tǒng)計學意義（O=2.52，95%CI：1.26～ 5.04，P=0.009）。見圖 2。

2.3.2 高位梗阻者手術(shù)成功率 共7個研究[9-11，13-16]報道了手術(shù)成功率。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.292，I2=18.0%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果提示：高位梗阻在ERCP組手術(shù)成功率低于PTCD組，差異有統(tǒng)計學意義（O=0.17，95%CI：0.07～ 0.41，P=0.000）。見圖 3。

2.3.3 總手術(shù)成功率 共7個研究[9-11，13-16]報道了總手術(shù)成功率。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.703，I2=0.00%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果提示：兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（O=0.88，95%CI：0.52～ 1.49，P=0.631）。見圖 4。

2.3.4 低位梗阻者臨床療效 8個研究[8-9，11-16]報道了臨床療效。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.920，I2=0.0%），采用固定效應模型進行

統(tǒng)計分析，結(jié)果提示：低位梗阻者在ERCP組有效率高于PTCD組，兩組差異存在統(tǒng)計學意義（O=5.80，95%CI：3.06～ 11.00，P=0.000）。見圖 5。

附表 納入研究的基本特征Attached table Basic characteristics of included studies

圖2 兩組低位梗阻手術(shù)成功率森林圖Fig.2 Forest plot of operative successful rate of low obstruction between the two groups

圖3 兩組高位梗阻手術(shù)成功率森林圖Fig.3 Forest plot of operative successful of high obstruction between the two groups

圖4 兩組總手術(shù)成功率森林圖Fig.4 Forest plot of total operative successful between the two groups

2.3.5 高位梗阻者臨床療效 8個研究[8-9，11-16]報道了臨床療效。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.843，I2=0.0%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果提示：高位梗阻者在ERCP組有效率低于PTCD組，兩組差異存在統(tǒng)計學意義（O=0.13，95%CI：0.07～ 0.24，P=0.000）。見圖 6。

2.3.6 總臨床療效 9個研究[8-16]報道了總臨床療效。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.983，I2=0.0%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果提示：兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（O=1.10，95%CI：0.75～ 1.62，P=0.609）。見圖 7。

2.3.7 低位梗阻并發(fā)癥發(fā)生率 5 個研究[9，11，13-14，16]報道了并發(fā)癥發(fā)生率。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.492，I2=0.0%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果提示：低位梗阻者在ERCP組并發(fā)癥發(fā)生率低于PTCD組，兩組差異有統(tǒng)計學意義（O=0.14，95%CI：0.06～ 0.32，P=0.000）。 見圖8。

2.3.8 高位梗阻者并發(fā)癥發(fā)生率 5 個研究[9，11，13-14，16]報道了并發(fā)癥發(fā)生率。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.525，I2=0.0%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果提示：兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（O=1.35，95%CI：0.66～2.78，P=0.414）。見圖9。

2.3.9 兩組總并發(fā)癥發(fā)生率 8個研究[9-16]報道了總并發(fā)癥發(fā)生率。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.007，I2=64.3%）。分析異質(zhì)性來源為各研究手術(shù)實施者不同和手術(shù)及內(nèi)鏡操作熟練程度不同，故采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果提示：兩組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（O=0.78，95%CI：0.39～ 1.57，P=0.489）。見圖 10。

圖5 兩組低位梗阻臨床療效森林圖Fig.5 Forest plot of clinical effects of low obstruct between the two groups

圖6 兩組高位梗阻者臨床療效森林圖Fig.6 Forest plot of clinical effects of patients of high obstruct between the two groups

圖7 兩組總臨床療效森林圖Fig.7 Forest plot of total clinical effects between the two groups

圖8 兩組低位梗阻并發(fā)癥發(fā)生率森林圖Fig.8 Forest plot of complication of low obstruct between the two groups

圖9 兩組高位梗阻并發(fā)癥發(fā)生率森林圖Fig.9 Forest plot of complication of high obstruct between the two groups

圖10 兩組總并發(fā)癥發(fā)生率森林圖Fig.10 Forest plot of total complications between the two groups

3 討論

MOJ因惡性腫瘤的壓迫或浸潤導致膽管狹窄或閉塞，膽汁淤積、膽汁長期排出受阻以及繼發(fā)的內(nèi)毒素血癥，引發(fā)活性氧自由基釋放、細胞因子浸潤以及線粒體功能障礙等，導致肝細胞凋亡并逐漸減少，后期甚至發(fā)生肝腎功能衰竭和凝血功能障礙等嚴重并發(fā)癥[17-19]。根據(jù)梗阻的部位可分為高位梗阻和低位梗阻。高位梗阻最常見于肝門部膽管癌，也可由肝癌、膽囊癌、肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌壓迫引起。低位梗阻常見于胰頭癌、膽總管中下段癌和壺腹癌等。由于黃疸癥狀出現(xiàn)較晚且早期表現(xiàn)缺乏特異性，不易早期診斷，臨床確診一般為晚期，失去根治性手術(shù)的機會。因此，膽道引流減壓、退黃是后期治療的關(guān)鍵[20]。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)和介入診療技術(shù)的迅猛發(fā)展，內(nèi)鏡及介入診療技術(shù)已經(jīng)廣泛用于肝膽胰惡性腫瘤的姑息性治療。ERCP和PTCD是臨床上膽道引流的兩種常見術(shù)式。ERCP是目前治療MOJ的首選方法之一，但其失敗率仍然有3%～10%[21-22]。而PTCD則主要針對于晚期完全梗阻惡性腫瘤患者或是ERCP治療失敗的患者[23]，臨床上已經(jīng)有多個研究報道這些姑息性膽道引流方法的有效性和安全性[24]，但對于這兩種治療方式的隨機對照研究國內(nèi)外鮮有文獻報道。引起MOJ的病因多樣，選擇哪種治療方式更有利于患者，已成為臨床醫(yī)生所關(guān)注的熱點。因此，本研究通過對國內(nèi)外公開發(fā)表的、關(guān)于兩種微創(chuàng)方法治療MOJ的RCT和CCT進行系統(tǒng)評價，以期為臨床治療提客觀供科學的循證醫(yī)學證據(jù)。

本研究結(jié)果提示，經(jīng)ERCP途徑和經(jīng)PTCD途徑治療MOJ的總手術(shù)成功率相當（O=0.88，95%CI：0.52～1.49，P=0.631），且低位梗阻者選用ERCP途徑手術(shù)成功率高于PTCD組（O=2.52，95%CI：1.26～5.04，P=0.009），高位梗阻者采用PTCD途徑手術(shù)成功率更高（O=0.17，95%CI：0.07～0.41，P=0.000）。ERCP途徑影響的因素有：①鏡下能否順利尋找、辨認十二指腸乳頭；②導絲能否順利超選進入膽管：腫瘤浸潤、牽拉等原因可以造成膽管軸向改變，鏡身難以取直調(diào)整，造成插管困難；③導絲能否順利越過膽管狹窄段。PTCD途徑主要影響因素有：①患者能否耐受此項操作；②膽管擴張情況：由于腫瘤占位壓迫等使得膽道狹窄，導絲無法通過狹窄段，無法放置支架或內(nèi)外引流管；③膽管與穿刺部位夾角過小，無法放置支架?；仡櫦{入的各項研究中手術(shù)失敗的原因，其中能否順利插入導絲并通過膽道狹窄段，是決定手術(shù)成功的關(guān)鍵。ERCP途徑治療MOJ在DSA和內(nèi)鏡直視下進行，雙重定位支架釋放，其精確性優(yōu)于PTCD術(shù)式，尤其是對于近十二指腸乳頭部的低位梗阻者，能準確置入支架。而對于高位梗阻性黃疸的患者，內(nèi)鏡下插入導絲過長，彎曲較多，且無較穩(wěn)妥的著力點，導絲難以反折向上通過梗阻段，治療難度較大，有時由于夾角過小，只能放置一個支架，手術(shù)失敗率較高。

在臨床療效方面，兩種途徑治療MOJ的總有效率差異無統(tǒng)計學意義（O=1.10，95%CI：0.75～1.62，P=0.609）。進一步分析，低位梗阻者經(jīng)ERCP途徑臨床有效率明顯高于PTCD組（O=5.80，95%CI：3.06～11.00，P=0.000），高位梗阻者經(jīng)PTCD途徑臨床有效率明顯高于ERCP組（O=0.13，95%CI：0.07～0.24，P=0.000）。這一結(jié)論與國內(nèi)其他報道[8]相一致。經(jīng)ERCP途徑治療無效者多為高位梗阻，尤其以Bismuth Ⅳ型居多，原因有：①梗阻位置較高、兩側(cè)左右肝管通暢受阻，引流效果不佳；②長期梗阻使得肝內(nèi)毛細膽管堵塞；③盡管支架撐開梗阻部位，但膽汁仍然無法正常排出，退黃緩慢。對于高位梗阻性黃疸患者，尤其是Bismuth Ⅳ患者，建議采取PTCD途徑膽管支架置入治療[25]。

本研究的不足：①雖然本研究采用系統(tǒng)的檢索策略，但仍然存在漏檢、灰色文獻未檢索等問題，可能使一些研究未被納入，影響了資料的全面性，導致一定程度上的選擇偏倚和發(fā)表偏倚；②本研究共納入9個研究，2個RCT和7個非隨機CCT。納入的RCT研究未具體說明隱藏方案及是否使用盲法，CCT由于未使用隨機、盲法等，故均存在各種偏倚的高度風險。雖然納入CCT可增加樣本量，增強結(jié)論的可推廣性，但不免降低了系統(tǒng)評價的質(zhì)量。

綜上所述，經(jīng)ERCP途徑和經(jīng)PTCD途徑治療MOJ均可取得顯著的效果。但低位梗阻者采用ERCP途徑更有優(yōu)勢，而高位梗阻者采用PTCD途徑更具優(yōu)勢。