戴煬斌 徐玉瓊 戴毅君等

[摘要] 目的 探討索拉非尼與阿帕替尼治療中晚期肝細(xì)胞癌的療效與安全性。 方法 選譯 2016 年1月～2018年1月間我院收治的中晚期肝細(xì)胞癌患者72例納入本研究。隨機(jī)分為索拉非尼組（n=38）和阿帕替尼組（n=34），索拉菲尼組患者口服索拉非尼400 mg/次，2次/d，并且在3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，修改劑量為400 mg/次，1次/d或200 mg/次，1次/d。阿帕替尼組患者接受初始推薦劑量750 mg/次，1次/d，在任何3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)出現(xiàn)的情況下降至250 mg/次， 每日一次。觀察并比較兩組患者的中位總生存期（OS），無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和不良反應(yīng)（AE）。 結(jié)果 索拉非尼組中完全緩解（CR）1例，部分緩解（PR）5例，病情穩(wěn)定（SD）10例;阿帕替尼治療組中部分緩解（PR）6例和病情穩(wěn)定（SD）7例，完全緩解（CR）0例。索拉非尼組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著長(zhǎng)于阿帕替尼組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。索拉非尼組的中位生存期（OS）顯著高于阿帕替尼組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異（P>0.05）。 結(jié)論 索拉非尼與阿帕替尼治療中晚期肝細(xì)胞癌的療效及安全性均值得肯定，但索拉菲尼療效優(yōu)于阿帕替尼。

[關(guān)鍵詞] 肝細(xì)胞癌;索菲替尼;阿帕替尼;總生存期，無(wú)進(jìn)展生存期

[中圖分類號(hào)] R735.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）04-0063-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of sorafenib and apatinib in the treatment of middle and advanced hepatocellular carcinoma. Methods Seventy-two patients with middle and advanced hepatocellular carcinoma admitted to our hospital from January 2016 to January 2018 were enrolled in the study and were randomly divided into the sorafenib group（n=38） and the apatinib group（n=34）. The patients in the sorafenib group were orally given sorafenib 400 mg/time， bid （modified to 400 mg/time， qd， or 200 mg/time， qd， when adverse reactions of grade 3 or 4 occurded）. Patients in the apatinib group were given an initial recommended dose of 750 mg/time， qd， which was reduced to 250 mg/time， qd， when any adverse events of grade 3 or 4 occurred. Median overall survival（OS）， progression-free survival（PFS）， and adverse events （AE） were observed and compared between the two groups. Results In the sorafenib group， 1 case received complete remission（CR）， 5 cases were partial remission（PR）， and 10 cases were with stable desease（SD）. In the apatinib group， there were 6 patients with partial remission（PR） and 7 patients with stable disease（SD） and no patients with complete remission（CR）. The progression-free survival（PFS） of the sorafenib group was significantly longer than that of the apatinib group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The median survival （OS） of the sorafenib group was significantly higher than that of the apatinib group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion The efficacy and safety of sorafenib and apatinib in the treatment of middle and advanced hepatocellular carcinoma are worthy of recognition， but the efficacy of sorafenib is superior to that of apatinib.

[Key words] Hepatocellular carcinoma;Sofitinib;Apatinib;Overall survival;Progression-free survival

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球第五大常見(jiàn)實(shí)體腫瘤之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡率的三大原因之一[1-2]。在全球肝細(xì)胞癌病例中，中國(guó)地區(qū)報(bào)告病例統(tǒng)計(jì)的發(fā)病率超過(guò)50%[3]。由于中國(guó)HCC發(fā)病率高（每年>30例/10萬(wàn)人），評(píng)估新的HCC治療藥物的療效和安全性至關(guān)重要。索拉非尼是一種抑制腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖的多激酶抑制劑。既往已完成的ORIENTAL研究報(bào)道，索拉非尼治療的患者的總生存期（OS）明顯延長(zhǎng)[3]。盡管索拉非尼已被批準(zhǔn)用于晚期HCC，但由于臨床成本及效益的原因，不建議常規(guī)使用索拉非尼治療晚期HCC[4]。目前，對(duì)索拉非尼治療后患者或不能耐受索拉非尼的患者的治療方案有限，仍需要進(jìn)一步臨床研究。阿帕替尼是VEGFR-2的選擇性抑制劑和輕度c-Kit和c-Src酪氨酸激酶抑制劑，在治療多種實(shí)體腫瘤方面取得了令人鼓舞的成果[5]。由于缺乏索拉非尼和阿帕替尼的前瞻性或回顧性比較數(shù)據(jù)，本文進(jìn)行此項(xiàng)研究，以比較索拉非尼和阿帕替尼治療中晚期HCC患者的療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2016 年1月～2018年1月間福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科所有診斷為中晚期HCC并接受索拉非尼或阿帕替尼治療的患者72例，并隨機(jī)分為阿帕替尼組（n=34;年齡33～78歲;男31例，女3例）和索拉非尼組（n=38;年齡28～77歲;男34例，女4例）。記錄為基線特征的重要細(xì)節(jié)包括腫瘤特征，既往感染和治療。兩組基線特征無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在根治性治療后進(jìn)行組織學(xué)證實(shí)的HCC伴有再生，或者在全身化療后進(jìn)行口服介入治療的索拉非尼或阿帕替尼;（2）患者為BCLC B期或C期Child-Pugh分級(jí)<9分;（3）卡氏評(píng)分（KPS評(píng)分）>60 分;（4）預(yù)計(jì)生存期>3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在疾病進(jìn)展之前患者自行更改其他靶向治療或中藥（TCM）;（2）對(duì)研究中使用的藥物過(guò)敏;（3）嚴(yán)重心肝腎等臟器疾病;（4）精神疾病。隨機(jī)分為阿帕替尼治療組或索拉非尼治療組，隨訪至2018年6月。

研究方案經(jīng)醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)。由于阿帕替尼用于治療HCC僅限于中國(guó)患者的臨床試驗(yàn)，因此患者了解藥物和相關(guān)的不良反應(yīng)（AEs）?；颊哌x擇阿帕替尼主要是因?yàn)榕c索拉非尼相比成本較低。均在詳細(xì)告知治療方案及治療風(fēng)險(xiǎn)、藥品選擇、副作用等情況后，簽署書面知情同意書。索拉非尼為患者自行去香港等處攜帶處方于當(dāng)?shù)厮幏刻庂?gòu)買。

1.2方法

阿帕替尼組的患者接受初始推薦劑量甲磺酸阿帕替尼片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）750 mg/次，1次/d，出現(xiàn)任何3級(jí)或4級(jí)AE的情況下降至250 mg/次，1次/d。索拉非尼組患者口服甲苯磺酸索拉非尼片（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20130137，Bayer Schering Pharma AG）400 mg/次，2次/d，在3級(jí)或4級(jí)AE的情況下，劑量調(diào)整為400或200 mg/次，1次/d，一直服用該藥物直到疾病進(jìn)展，觀察截止日期為2018年6月。

1.3觀察指標(biāo)

患者每8～12周接受計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像。根據(jù)實(shí)體瘤（mRECIST）標(biāo)準(zhǔn)中修改的反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），OS以及客觀反應(yīng)率（ORR）評(píng)估療效[6]。ORR定義為目標(biāo)藥物對(duì)總體人口中部分或完全反應(yīng)（CR）的率。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）定義為從第一次劑量到疾病進(jìn)展或疾病新病灶或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡的診斷的時(shí)間?？傮w生存期（OS）被定義為從第一次劑量到死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周。完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周。治療有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0版（IBM Corporation，Armonk，NY，USA）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和成組t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。通過(guò)Kaplan-Meier（KM）方法檢驗(yàn)方法計(jì)算兩組的存活曲線，并且通過(guò)使用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)計(jì)算總體生存期。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 反應(yīng)率和生存率

在索拉非尼治療的38例患者中，1例患者有CR，5例患者有部分緩解（PR），10例患者病情穩(wěn)定（SD）。ORR為15.78%，疾病控制率（DCR）為42.1%。索拉非尼治療的患者中位PFS持續(xù)時(shí)間為7.39個(gè)月。在阿帕替尼治療的34例患者中，PR 6例，SD 7例，無(wú)CR患者。ORR為17.64%，DCR為38.2%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為4.79個(gè)月（表2）。通過(guò)索拉非尼組和阿帕替尼組的Fisher精確檢驗(yàn)評(píng)估，ORR（P=0.833）和DCR（P=0.75）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。索拉非尼組的mPFS顯著長(zhǎng)于阿帕替尼組（P<0.05）（表2）?？傮w研究人群的中位OS為9.04個(gè)月（95% CI：7.70～10.37）。與使用阿帕替尼治療的患者[7.18個(gè)月（95%CI：5.97～8.4）]相比，接受索拉非尼治療的患者的中位OS顯著增加[10.4個(gè)月（95%CI：8.30～12.47），P=0.011]。見(jiàn)圖1。

2.2安全性分析

索拉非尼組的腹瀉發(fā)生次數(shù)高于阿帕替尼組;阿帕替尼組患者的高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、厭食、蛋白尿、脫發(fā)發(fā)病次數(shù)高于索拉非尼組。索拉非尼組和阿帕替尼組的總不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)無(wú)顯著差異（P<0.001）。見(jiàn)表3。兩組不良反應(yīng)均通過(guò)減少研究藥物的劑量來(lái)控制，癥狀在藥量減少后逐步緩解。

3 討論

由于肝細(xì)胞癌的侵襲性和快速進(jìn)展，大約20%的病例直到晚期HCC中才被診斷出來(lái)[7]。目前，索拉非尼是一種VEGFR和PDGFR抑制劑，作為唯一獲得批準(zhǔn)的推薦治療藥物。索拉菲尼主要通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖起作用，從而延緩?fù)砥谀[瘤患者病情進(jìn)展[8]。本研究旨在探究索拉非尼與索拉菲尼治療HCC患者的療效和安全性。

目前證據(jù)顯示，與安慰劑相比，索拉非尼在多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）中的療效更高。一項(xiàng)針對(duì)歐洲，北美，南美和澳大利亞21個(gè)國(guó)家121個(gè)中心的全球安慰劑對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)報(bào)告發(fā)現(xiàn)，索拉非尼與安慰劑之間存在顯著的OS差異。此外，與安慰劑相比，索拉非尼組的放射學(xué)進(jìn)展中位時(shí)間明顯更長(zhǎng)（5.5 vs 2.8個(gè)月; HR 0.58;95%CI：0.45～0.74;P<0.001）[8]。另一項(xiàng)在亞太地區(qū)的23個(gè)中心的大規(guī)模研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)索拉非尼組的中位OS為6.5個(gè)月，進(jìn)展時(shí)間（TTP）為2.8個(gè)月，而安慰劑組的OS為4.2個(gè)月，TTP為1.4個(gè)月。此外，在Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)的晚期HCC患者中，未發(fā)現(xiàn)其他抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑，包括舒尼替尼、linifanib、brivanib和dovitinib優(yōu)于索拉非尼作為一線治療的報(bào)道[9]。因此，這些試驗(yàn)證實(shí)了索拉非尼在晚期HCC的治療中具有更廣泛的應(yīng)用。盡管在多項(xiàng)研究中肯定了索拉非尼的療效，但在索拉非尼治療后，約60%～70%的晚期HCC患者最終會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。索拉非尼治療也經(jīng)常受到SAE發(fā)作和肝功能衰竭的挑戰(zhàn)，從而導(dǎo)致無(wú)法規(guī)范化治療，并且失去顯著的治療效益[10]。

阿帕替尼（Apatinib）是最新的抗血管生成劑，具有索拉非尼的VEGFR結(jié)合活性的10倍，對(duì)許多實(shí)體瘤具有令人鼓舞的臨床前景和臨床結(jié)果[11]。它通過(guò)VEGF途徑起作用，抑制VEGFR-2靶向受體的細(xì)胞內(nèi)腺苷三磷酸結(jié)合位點(diǎn)，抑制VEGF刺激的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，降低腫瘤微血管密度，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[12]。使用阿帕替尼已被作為為Ⅱ期中晚期HCC臨床試驗(yàn)的一線治療方案[8]，PFS和OS報(bào)告為850 mg apatinib，而不是750 mg apatinib（4.2和3.3個(gè)月），但OS相似（分別為9.7和9.8個(gè)月）。阿帕替尼的療效也與TACE聯(lián)合進(jìn)行了探索。一項(xiàng)評(píng)估TACE聯(lián)合阿帕替尼和TACE單獨(dú)治療中晚期HCC療效的對(duì)照研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)TACE治療組相比，TACE組阿帕替尼組的中位PFS為12.5個(gè)月，而單獨(dú)TACE組為6個(gè)月[12]。

本研究中，與阿帕替尼組相比，在索拉非尼組中觀察到顯著更長(zhǎng)的中位PFS（7.39 vs 4.79個(gè)月，P= 0.031）和中位OS（10.4 vs 7.18個(gè)月，P=0.011）。本研究結(jié)果與有生發(fā)現(xiàn)[3-4]一致;此外，本研究中PFS和OS持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)比索拉非尼的安慰劑對(duì)照RCT相對(duì)更高。有學(xué)者報(bào)道，1例45歲男性患者接受了BCLC 3期HCC治療，方案：500 mg阿帕替尼聯(lián)合肝動(dòng)脈化療和栓塞化療，治療后血清甲胎蛋白（AFP）水平顯著降低，從而表明阿帕替尼是HCC患者治療的首選[13]。本研究阿帕替尼組（4個(gè)月和10.4個(gè)月）與非預(yù)治非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療的報(bào)道（4個(gè)月和10個(gè)月）相似[14]。本研究結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果均證實(shí)了阿帕替尼在多種腫瘤類型中的功效，尤其是其在改善生存期的效果上表現(xiàn)明顯。本研究發(fā)現(xiàn)，與阿帕替尼組相比，索拉非尼組顯示出更好的ORR（0.17% vs 0.15%）和DCR（0.42% vs 0.38%）。本研究相比，Bruix等的SHARP亞分析33據(jù)報(bào)道，在HCV感染（44.2%），乙型肝炎病毒陽(yáng)性（34.4%）和酒精相關(guān)的HCC患者（54.4%）中，索拉非尼的DCR較高。本研究報(bào)道的阿帕替尼的DCR和ORR低于非預(yù)治性非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（66.7%和16.7%）[15]。

本研究中兩組不良反應(yīng)的發(fā)病率沒(méi)有差異，兩組中均未發(fā)生死亡。在本研究中，阿帕替尼組報(bào)道的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括蛋白尿、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高和手足綜合征（HFS）。本研究結(jié)果與之前報(bào)道相似，然而，發(fā)病率低于胃腸道腫瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)告，這可能是由于不同的癌癥類型或小樣本量或肝功能差異。索拉非尼組報(bào)道的不良反應(yīng)包括腹瀉、厭食等，結(jié)果與SHARP研究中觀察到的相似[3]。

在臨床實(shí)踐中，推薦的索拉非尼劑量存在差異，主要是根據(jù)基線Child-Pugh狀態(tài)、機(jī)體狀態(tài)、合并癥和治療醫(yī)師的偏好來(lái)決定。Al-Rajabi等[16]的研究報(bào)告指出，與肝功能不全的HCC患者的劑量減少相比，完全給藥（800 mg/d）的索拉非尼更安全有效。目前，關(guān)于給藥對(duì)阿帕替尼功效影響的數(shù)據(jù)有限，特別是在HCC患者中。雖然阿帕替尼的測(cè)試和推薦劑量為750～850 mg/d，但有一些回顧性研究和病例報(bào)告顯示，在250～500 mg/d的較低劑量下也是有效和安全的[16]。仍需要進(jìn)一步的對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證HCC患者改變劑量的益處。我們的研究?jī)?yōu)勢(shì)包括：（1）隨訪患者沒(méi)有丟失;（2）比較這兩種抗血管生成藥物對(duì)中晚期HCC患者的有效性。但仍存在一定局限性，我們的研究采用了回顧性設(shè)計(jì)，無(wú)法避免數(shù)據(jù)提取和報(bào)告過(guò)程中產(chǎn)生一定程度的偏差。其次，患者選自單個(gè)中心，數(shù)量較少，代表性較差;因此，結(jié)果可能與大宗試驗(yàn)結(jié)果不同。第三，使用索拉非尼或阿帕替尼治療的決定是由治療醫(yī)師提出的，可能因?yàn)閷?duì)臨床方案的偏愛(ài)而產(chǎn)生選擇偏倚。

雖然阿帕替尼具有普遍良好的耐受性，但在中晚期HCC患者中，相對(duì)于索拉非尼，其活性并沒(méi)有提高。由于ORR和DCR相似，阿帕替尼可能具有潛在的益處，特別是對(duì)于那些在索拉非尼治療后仍有進(jìn)展的患者。因此仍需要進(jìn)一步的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心研究來(lái)驗(yàn)證本研究結(jié)果。