朱六玲 蔡陳楓 孟巖

肝癌在中國是發(fā)病率較高的癌癥之一，60歲以下男性肝癌的發(fā)病率、死亡率大于肺癌和胃癌。與美國相比，中國肝癌病人預(yù)后差、生存期短[1－3]。肝臟血運豐富，存在雙重供血，是易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移的主要器官。80%的肝癌病人在確診時已失去手術(shù)機會，中位生存期僅3～9個月[4]。許多肝癌病人由于患有心臟病、高血壓、糖尿病且身體虛弱，不能接受手術(shù)或者拒絕手術(shù)。而且有些腫瘤因生長位置、大小以及與周圍危險器官毗鄰等因素的限制，也較難進行手術(shù)切除[5]。經(jīng)動脈化學(xué)栓塞（TACE）是通過腫瘤的供血動脈將化療藥物送至腫瘤部位以期殺滅腫瘤細胞，同時使用栓塞物碘油阻塞腫瘤的供血動脈，使腫瘤供血血管的內(nèi)皮發(fā)生損傷，加速腫瘤組織發(fā)生缺血壞死。經(jīng)化療栓塞后腫瘤細胞顯著壞死及凋亡，限制腫瘤細胞的生長，從而減少了腫瘤復(fù)發(fā)，顯著改善病人生存期[6－7]。調(diào)強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）是在三維適形放療基礎(chǔ)上演變而來，特點是照射野的形狀必須與病變（靶區(qū)）的形狀一致，照射野內(nèi)諸點的劑量能按要求調(diào)整，所以照射劑量分布也與靶區(qū)一致。調(diào)強適形放療能夠進一步提高腫瘤內(nèi)劑量，降低正常組織的劑量和并發(fā)癥，提高療效[8]。本研究通過比較單純TACE治療組與聯(lián)合治療組病人之間的局部控制率、生存期及不良反應(yīng)，為不可切除的原發(fā)性肝癌病人提供一種更有效的治療選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年1月—2015年12月于上海東方肝膽外科醫(yī)院就診并接受治療的98例不可切除的原發(fā)性肝癌病人，其中男66例，女32例，年齡 34～79 歲，平均（57.7±4.5）歲。 隨機分為單純TACE治療組49例，TACE聯(lián)合IMRT治療組49例，2組年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （t=0.774，P=0.438；χ2=0.725，P=0.405）。 所有入組病人按照衛(wèi)生部2011年版《原發(fā)性肝癌的診療規(guī)范》制定的臨床診斷標準確診，其中65例病人由肝臟穿刺組織病理學(xué)證實，其余經(jīng)MRI或PET/CT診斷。按照肝硬化Child－Pugh肝功能分級標準將其分為A級58例，B級40例。納入標準：①所有入組病人卡氏評分均＞60分，無腹水。②腎功能正常，凝血功能正?；蚪?jīng)治療后得以糾正，無門靜脈主干完全阻塞。③腫瘤數(shù)量≤3個，腫瘤直徑≤6 cm。排除標準：①出現(xiàn)嚴重的肝細胞黃疸或者肝功能衰竭，大量腹水；②不能控制的嚴重感染；③嚴重的無法糾正的凝血功能障礙，有出血傾向者；④出現(xiàn)全身廣泛轉(zhuǎn)移者。所有病人均同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE治療 首先經(jīng)皮股動脈穿刺插管，在美國GE公司－Innova4100數(shù)字減影血管造影（DSA）設(shè)備引導(dǎo)下常規(guī)選擇腹腔干、腸系膜上動脈造影，明確腫瘤的供血動脈后，根據(jù)腫瘤的位置、大小以及腫瘤周圍血管分布情況，將導(dǎo)管插管至肝固有動脈或肝左、右動脈以確定腫瘤供血動脈，并注入化療藥物和碘油對腫瘤進行栓塞。TACE化療藥物包括 40～60 mg 順鉑，8～10 mg 絲裂霉素，50～70 mg表阿霉素和750～1 000 mg 5－氟尿嘧啶，然后加入40%碘化油5～40 mL，碘油具體用量依據(jù)腫瘤位置、大小、數(shù)量、動靜脈瘺、門靜脈情況酌情使用，但最大用量應(yīng)≤40 mL，可根據(jù)具體情況酌情加用明膠海綿，間隔 3～4周行第2次TACE術(shù)，共栓塞1～3次。

1.2.2 TACE聯(lián)合IMRT治療 病人于TACE術(shù)后2～3周再行IMRT。采用美國MED－TEC有限公司的真空體墊固定，應(yīng)用飛利浦16排大孔徑CT－SIM模擬定位機進行定位，管電壓120 kV，管電流250 mA，層厚5 mm，無層間距，螺距1，螺旋掃描。應(yīng)用CORVUS 3.0/5.0逆向治療計劃系統(tǒng)，采用帶有MIMiC多葉調(diào)強準直器的ELEKTA Synergy加速器進行治療，劑量 1.8～2.5 Gy/次，5 次/周，總劑量 40～60 Gy/20～28次。全肝照射劑量低于30 Gy，胃腸道劑量低于25 Gy。

1.3 隨訪與評價 2組病人在治療完成后3、6、12、18、24個月時復(fù)查上腹部增強CT或MRI，并檢查肝腎功能、血常規(guī)、血生化、甲胎蛋白（AFP）以及癌胚抗原（CEA）、CA－125、CA－199、CA153 等，以觀察腫瘤治療后局部控制效果、全身進展以及放療的副作用。采用實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1版對單純TACE治療組及聯(lián)合IMRT治療組進行療效評價，分為疾病進展（progressive disease，PD）、疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）、部分緩解（partial response,PR)和完全緩解（complete response,CR)。治療總有效率為CR率與PR率之和。截至病人死亡日期或2017年12月31日，查看肝腫瘤的局部控制率、總生存期 （overall survival，OS）、 局部無進展生存期（local progression－freesurvival，LPFS）及不良反應(yīng)。OS 定義為從治療開始至任何原因引起死亡的時長。LPFS定義為從治療開始至目標病灶出現(xiàn)進展或死亡的時長。不良反應(yīng)評價采用后期放射損傷評分標準(RTOG/EORTC），分為早期放射反應(yīng)（如乏力、胃腸道反應(yīng)、白細胞減少等）和晚期放射反應(yīng)（如放射性肝損傷、骨髓抑制等）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料以%表示，2組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan－Meier法繪制生存曲線，2組間生存指標比較采用log－rankχ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪 截至2017年12月31日，共有53例病人死亡（TACE組死亡31例，TACE聯(lián)合IMRT組死亡22例），45例病人生存。隨訪時間為1.0～24個月，中位隨訪時間12個月。

2.2 2組療效比較 2組病人治療結(jié)束后3個月時，49例TACE聯(lián)合IMRT組中CR 11例（22.5%），PR 34 例（69.3%），SD 3 例（6.1%），P D 1 例（2.1%），治療總有效率為91.8%；49例單純TACE治療組中CR 9 例（18.4%），P R 29 例（59.2%），SD 8 例(16.3%)，PD 3例（6.1%），治療總有效率為77.6%。TACE聯(lián)合IMRT組的治療總有效率高于單純TACE治療組（χ2=7.487，P=0.004）。 單純 TACE 治療組肝癌病人的6、12、18、24 個 月 生 存 率 分 別 為 84.6% （33/49）、59.2%（29/49）、53.1% （26/49）、36.7% （18/49）；TACE聯(lián)合 IMRT治療組生存率依次為 89.7%（44/49）、71.4%（35/49）、61.2%（30/49）、55.1%（27/49）。 聯(lián)合治療組的2年生存率高于單純TACE治療組 （χ2=3.799，P=0.043）。單純TACE治療組和TACE聯(lián)合IMRT組的疾病LPFS均為0～24個月，平均分別為9.4、12.3個月，中位生存時間分別為12.0、20.0個月。 TACE聯(lián)合 IMRT組的 OS（圖1）和LPFS（圖 2）均高于單純 TACE 治療組（χ2=4.31，P=0.039；χ2=3.928，P=0.047）。

圖1 肝癌病人TACE和TACE聯(lián)合IMRT治療組OS曲線

圖2 肝癌病人TACE和TACE聯(lián)合IMRT治療組LPFS曲線

2.3 2組不良反應(yīng)比較 早期出現(xiàn)的不良反應(yīng)表現(xiàn)為中性粒細胞減少、血小板減少、肝腎功能損傷、胃腸道不良反應(yīng)（包括惡心、食欲減退等）。聯(lián)合治療組0～1級中性粒細胞減少和血小板減少的發(fā)生率均高于單純TACE治療組 （均P＜0.05），2組均未出現(xiàn)2～4級反應(yīng)。2組間0～2級肝腎功能損傷和胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），且均未出現(xiàn) 3、4級反應(yīng)，見表 1。

3 討論

多數(shù)肝癌病人在臨床確診或治療時已屬中晚期，而且絕大多數(shù)肝癌病人合并有肝硬化、肝功能損害、脾功能亢進等并發(fā)癥，總體治療效果較差，手術(shù)切除率很低[9-10]。TACE是治療不能切除的原發(fā)性肝癌的主要手段之一。IMRT能夠?qū)崿F(xiàn)高劑量分布的形狀與腫瘤靶區(qū)的形狀高度一致。雖然IMRT早期出現(xiàn)的不良反應(yīng)有所增加，但TACE和IMRT聯(lián)合后既能把肝部腫瘤的動脈血供阻斷，還能給予肝部腫瘤高劑量的射線照射，生存率、中位生存時間、LPFS均有明顯提高[11]。本研究探討TACE聯(lián)合IMRT治療相比單純TACE治療的療效優(yōu)勢，研究結(jié)果與Zhao等[11]的結(jié)果一致。這為TACE聯(lián)合IMRT治療不可切除的原發(fā)性肝癌提供一定的依據(jù)。

表1 2組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較%（例）

Zhang等[12]分析了TACE術(shù)后接受IMRT治療的54例不可切除的肝細胞癌病人，以評估OS、腫瘤反應(yīng)和治療相關(guān)毒性，結(jié)果顯示在完成IMRT后3個月，20.4%的病人完全緩解，64.8%的病人獲得了部分緩解。中位OS為 20.2個月（95%CI：8～631.9個月），1、2、3年生存率分別為 84.6%、49.7%和 36.7%。在IMRT治療期間和第1個月，10例（18.5%）病人發(fā)生了3級血液學(xué)毒性反應(yīng)，3例（5.6%）發(fā)生了3級肝毒性反應(yīng)。沒有病人出現(xiàn)4級或5級毒性反應(yīng)，也未發(fā)現(xiàn)放射性肝病。結(jié)果表明采用TACE后IMRT對不可切除的肝癌病人有很高的安全性和良好的臨床療效。本研究聯(lián)合治療組的治療總有效率較高（91.8%），但 1年生存率（71.4%）低于上述研究，上述研究3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率較高，而本研究未發(fā)現(xiàn)3級及以上不良反應(yīng)。造成2項研究結(jié)果不同的原因可能是兩者樣本量相差較大，而且本研究的樣本量相對較多。國內(nèi)還有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合IMRT治療對于有門靜脈癌栓的病人有療效優(yōu)勢，如于等[13]回顧性分析63例原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓病人，所有病人先行TACE治療1～3次，然后射頻消融治療肝內(nèi)原發(fā)灶，最后采用IMRT針對門靜脈癌栓行外照射治療。放療結(jié)束后6～8周觀察癌栓及肝內(nèi)腫瘤的近期療效，隨訪1、2、3年生存率觀察遠期療效，對可能影響預(yù)后的因素進行分析。近期療效中門靜脈癌栓CR 9例（15.0%），PR 36 例（60.0%），SD 10 例（16.7%），PD 5 例（8.3%），癌栓治療有效率為75.0%；肝臟原發(fā)腫瘤CR 19例（31.7%），PR 30 例（50.0%），SD 6 例（10.0%），PD 5例（8.3%），肝內(nèi)腫瘤治療有效率為 81.6%。1、2、3年生存率分別為73.3%、45.0%、27.0%。

張[14]將72例原發(fā)性肝癌病人分為TACE治療組和TACE聯(lián)合IMRT治療組，比較2組病人近期療效、不良反應(yīng)以及生存率，結(jié)果顯示TACE聯(lián)合IMRT治療組近期療效總有效率為80.49%，顯著高于TACE治療組 （58.06%）；TACE聯(lián)合IMRT治療組的生存情況顯著優(yōu)于TACE治療組；2組病人主要不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高以及骨髓抑制）發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。上述研究僅僅觀察近期療效有效率、生存情況，沒有進行LPFS統(tǒng)計。該研究表明TACE聯(lián)合IMRT治療組與單純TACE治療組病人的肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)、粒細胞減少等不良反應(yīng)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。該結(jié)論和本研究結(jié)果不一致，這可能與病人的肝腫瘤的位置、大小、數(shù)量和照射劑量不同有關(guān)。

本治療研究中仍存在一些不足，例如實驗設(shè)計中TACE和IMRT先后順序，治療方法中TACE和IMRT兩者治療時間間隔以及TACE介入治療次數(shù)、IMRT放療照射劑量的確定、分割次數(shù)選擇等，以上均有待于今后臨床研究的進一步完善?？傊?，與單純TACE相比，聯(lián)合IMRT治療在近期療效、生存率、臨床等方面獲益更多。TACE聯(lián)合IMRT治療為不可切除的肝癌病人提供了一種安全性和有效性高、微創(chuàng)、不良反應(yīng)少的治療方法，具有重要的臨床應(yīng)用價值及治療意義。