紀(jì)璇 趙艷萍 張溪宸 張晶晶 王新華 董占飛 王健

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大腫瘤之一，死亡率居?jì)D科惡性腫瘤首位[1]。分子成像技術(shù)對(duì)于卵巢癌的臨床診治具有十分重要的作用，不僅可以診斷原發(fā)病灶，確定擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的范圍和程度，評(píng)價(jià)腫瘤病灶的代謝狀態(tài)、腫瘤組織生物標(biāo)志物的表達(dá)以及化療和靶向治療的療效，還可以評(píng)估預(yù)后[2]。為了解卵巢癌分子成像的研究情況，本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，探究近6年該領(lǐng)域的主要研究方向及熱點(diǎn)，以期為臨床醫(yī)生及放射學(xué)相關(guān)專業(yè)人員的深入研究提供參考信息。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源及檢索策略 檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中2012年1月1日—2017年12月31日收錄的卵巢癌分子成像相關(guān)文獻(xiàn)，檢索式為（“molecular imaging”O(jiān)R “PET”O(jiān)R “PET/CT”O(jiān)R “PET/MRI”O(jiān)R“SPECT”O(jiān)R “SPECT/CT”O(jiān)R “optical imaging”O(jiān)R“MRI”O(jiān)R “Ultrasound”)AND(“ovarian cancer”)AND（“2012/01/01”-“2017/12/31”）。將檢索結(jié)果以“.xml”格式儲(chǔ)存。文獻(xiàn)類型選擇論著，排除摘要、會(huì)議論文及綜述。共篩選納入171篇文獻(xiàn)。

1.2 分析方法 采用中國(guó)醫(yī)科大學(xué)開發(fā)的書目信息共現(xiàn)挖掘系統(tǒng) （Bibliographic Item Co-Occurrence Mining System，BICOMS）2.0 提取、分析文獻(xiàn)，分析文獻(xiàn)的發(fā)表年代、來(lái)源期刊、第一作者、高頻主題詞、不同分子成像技術(shù)及主要示蹤劑。根據(jù)布拉德福定律，將期刊按載文量分為核心區(qū)、相關(guān)區(qū)、離散區(qū)，3個(gè)區(qū)需滿足載文量基本相等的原則，將載文量≥5篇的期刊劃分為核心區(qū)。統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)中每個(gè)主要主題詞+副主題詞出現(xiàn)的頻次，將出現(xiàn)頻次≥4次的主要主題詞+副主題詞作為高頻主題詞，建立高頻主題詞詞篇矩陣。兩兩統(tǒng)計(jì)它們?cè)谕黄墨I(xiàn)中出現(xiàn)的次數(shù)，2個(gè)高頻主題詞在眾多文獻(xiàn)中同時(shí)出現(xiàn)頻率高，說(shuō)明兩者關(guān)系密切。聚類分析采用SPSS22.0軟件，使用聚類分析中的二分類資料Ochiai法，并在高頻主題詞詞篇矩陣的基礎(chǔ)上進(jìn)行聚類分析，生成共詞聚類樹圖。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)表年代 2012年—2017年期間歷年收錄的卵巢癌分子成像研究的文獻(xiàn)量依次為29（16.96%）、31（18.13%）、35（20.47%）、25（14.62%）、27（15.79%）、24（14.03%）篇。其中，2012—2014年該方面研究的文獻(xiàn)量逐年上升，至2014年達(dá)高峰，2015年后熱度略減。

2.2 核心區(qū)文獻(xiàn)來(lái)源期刊 該領(lǐng)域文獻(xiàn)發(fā)表在88種期刊中，其中54篇發(fā)表在7種核心區(qū)期刊上，占總文獻(xiàn)量的31.58%（表1）。

表1 2012年-2017年來(lái)源于核心區(qū)期刊的54篇文獻(xiàn)分布

2.3 高產(chǎn)作者 該領(lǐng)域發(fā)表至少2篇文章的第一作者共 15 人。 其中 Harada、Chung、Nakamura、Nakamura等4名作者分別發(fā)表3篇，Jokerst等15名作者分別發(fā)表2篇。

2.4 高頻主題詞聚類分析 高頻主題詞共37個(gè)，即該領(lǐng)域的研究主題（表2）。在形成37×37高頻主題詞詞篇矩陣的基礎(chǔ)上進(jìn)行聚類分析并生成共詞聚類樹圖（圖1）。聚類分析結(jié)果顯示近6年卵巢癌的分子成像研究熱點(diǎn)主要集中在卵巢癌的分子成像診斷、腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶的診斷、療效監(jiān)測(cè)及腫瘤代謝、病理診斷等4個(gè)方面。

2.5 研究主題分析

2.5.1 分子成像診斷 本研究納入文獻(xiàn)涉及的分子成像技術(shù)主要包括光學(xué)成像 （10/171篇，5.8%）、放射性核素成像（SPECT，13/171 篇，7.6%）；PET，97/171篇，56.7%）、MR 分子成像（11/171篇，6.4%）、超聲分子成像（9/171篇，5.3%）、熒光分子探針成像（16/171篇，9.4%）、近紅外熒光成像（15/171 篇，8.8%）。放射性核素成像研究最多，共110篇（64.3%），尤以PET的分子成像研究最具活力。研究[3]顯示PET/CT診斷復(fù)發(fā)性卵巢癌的敏感度及特異度可達(dá)82%及87%，高于普通影像檢查。光學(xué)成像、近紅外熒光成像、MR分子成像及超聲分子成像技術(shù)目前較多應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)研究，可以有效用于卵巢腫瘤的診斷及治療反應(yīng)的活體檢測(cè)[4]，對(duì)靶向藥物治療療效評(píng)價(jià)具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值[5]。

本研究所納入文獻(xiàn)中用于分子成像的示蹤劑共18種 （表3），主要用于臨床的有18F-FDG、99Tcm、18F-FES，其余示蹤劑均應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)研究。以18FFDG應(yīng)用最為廣泛 （55.56%），包括鑒別腫瘤良惡性、定位原發(fā)灶、診斷復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶，尤其能有效鑒別上皮性卵巢腫瘤的良惡性，但在良性與交界性腫瘤的診斷中價(jià)值有限[6]。

2.5.2 療效監(jiān)測(cè)及腫瘤代謝18F-FDGPET是利用卵巢癌組織的高葡萄糖攝取率和利用率監(jiān)測(cè)卵巢癌的預(yù)后及指導(dǎo)病人后續(xù)治療。術(shù)前行18F-FDG PET/CT檢查可用于治療前預(yù)測(cè)卵巢癌的復(fù)發(fā)[7]，有助于選擇治療方案及術(shù)后隨訪[8]。臨床中也應(yīng)用病理指標(biāo)監(jiān)測(cè)療效，C-erbB2（neu基因）表達(dá)陽(yáng)性的卵巢癌病人對(duì)化療的反應(yīng)率 （42.8%）明顯低于C-erbB2 表達(dá)陰性者（89.4%）（P＜0.05）[9]。 放射性核素標(biāo)記的抗體制備成探針用于療效監(jiān)測(cè)，如89Zr標(biāo)記的單克隆抗體（monoclonal antibodies，mAb）有助于預(yù)測(cè)抗體藥物偶聯(lián) （antibody-drug conjugate，ADC）的療效[10]。

2.5.3 腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的診斷 臨床常用腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合PET/CT監(jiān)測(cè)卵巢癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。Kirchhoff等[11-12]發(fā)現(xiàn)人附睪分泌蛋白4（human epi-didymis protein 4，HE4）可以作為一種新型診斷卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物。血清CA-125水平與PET/CT顯像結(jié)果有一定的相關(guān)性，聯(lián)合應(yīng)用18F-FDGPET/CT顯像與血清CA-125檢測(cè)有助于提高早期診斷卵巢癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶的準(zhǔn)確性與特異性[13]。當(dāng)CA-125＞10 U/mL并連續(xù)上升時(shí)應(yīng)結(jié)合PET/CT檢查，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性病變并早期治療可改善復(fù)發(fā)性病人的預(yù)后[14]。PET/CT在血清CA-125水平＞17.6 U/mL疑為復(fù)發(fā)的卵巢癌病人中更具有診斷優(yōu)勢(shì)[15]。

表3 2012—2017年分子成像研究中涉及的示蹤劑及發(fā)文情況

2.5.4 病理診斷 采用分子成像的方法可以對(duì)卵巢癌進(jìn)行病理診斷，但發(fā)文量相對(duì)較少，目前主要集中在對(duì)分子水平的諸如某些蛋白、血清標(biāo)志物、腫瘤生物標(biāo)志物等的檢測(cè)，從而確定腫瘤的病理分型。C-erbB2的表達(dá)與組織學(xué)類型、臨床分期、病人年齡和殘留病灶無(wú)關(guān)，而與病理分級(jí)有關(guān) （P＜0.05）[9]。HE4在卵巢癌中與病理結(jié)果符合率較高，與病理分型具有一定關(guān)聯(lián)性[16]。

3 討論

圖1 2012—2017年卵巢癌分子成像研究文獻(xiàn)高頻主題詞聚類樹圖。圖中縱軸文字表示高頻主題詞，其對(duì)應(yīng)的數(shù)字即為表2中的高頻主題詞序號(hào)；橫軸數(shù)字代表2個(gè)高頻主題詞之間的距離，若2個(gè)高頻主題詞在越短的距離內(nèi)聚在一起，則說(shuō)明兩者關(guān)系越密切。

分子成像是運(yùn)用影像學(xué)手段顯示組織、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的特定分子，反映活體狀態(tài)下分子水平的變化，可從醫(yī)學(xué)成像角度對(duì)其生物學(xué)行為進(jìn)行定性和定量研究，是醫(yī)學(xué)影像技術(shù)和分子生物學(xué)、放射醫(yī)學(xué)、核醫(yī)學(xué)以及計(jì)算機(jī)科學(xué)相結(jié)合的一門新學(xué)科，所涉及學(xué)科專業(yè)復(fù)雜。而文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析是運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行定量分析，揭示文獻(xiàn)分布規(guī)律、預(yù)測(cè)學(xué)科發(fā)展的一種重要方法[17]。本研究借助文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，通過(guò)分析近6年卵巢癌的分子成像文獻(xiàn)及高頻主題詞，了解該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)和方向。目前的研究主題主要涉及卵巢癌的分子成像診斷、腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶的診斷、療效監(jiān)測(cè)及腫瘤代謝、病理診斷等4個(gè)方面，很多主題詞之間有交叉，可見分子成像研究已滲透至卵巢癌研究的多個(gè)領(lǐng)域。

從研究主題分析來(lái)看，有3個(gè)研究主題都涉及到卵巢癌的診斷，分別是分子成像診斷、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的診斷及病理診斷，表明分子成像技術(shù)在卵巢癌診斷方面占有非常重要的地位。在卵巢癌診斷方面包括病理診斷、影像診斷、多模態(tài)成像診斷等方式，而各種診斷方式之間的交叉，如影像結(jié)合病理、多種成像方式比較將是卵巢癌診斷研究的方向。

多種分子成像技術(shù)聯(lián)合是今后分子成像研究的趨勢(shì)，任何一種單一的成像方式都不足以充分地獲取腫瘤信息，聯(lián)合使用多種分子成像技術(shù)可實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，提高腫瘤影像診斷的準(zhǔn)確性和敏感性[18-19]。本研究納入的分子成像技術(shù)發(fā)文量最多的PET、PET/CT成像技術(shù)，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的分子成像技術(shù)；光學(xué)成像、熒光分子探針成像、近紅外熒光成像及MRI、超聲分子成像技術(shù)現(xiàn)多應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)研究，但其代表著該領(lǐng)域的研究進(jìn)程及多學(xué)科的發(fā)展，將其盡早應(yīng)用于臨床研究是今后研究者們面臨的挑戰(zhàn)。

分子成像通過(guò)開發(fā)新的工具、試劑或方法，可以探查疾病過(guò)程中細(xì)胞和分子水平的異常，即能夠在出現(xiàn)解剖改變前檢出異常，它在探索疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及療效評(píng)價(jià)中起到連接分子生物學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的橋梁作用。示蹤劑的聯(lián)合應(yīng)用更能突出分子成像的優(yōu)勢(shì)，可能成為今后的一個(gè)研究方向。隨著新型腫瘤標(biāo)志物的出現(xiàn)，其與分子成像技術(shù)、新型示蹤劑聯(lián)合應(yīng)用有望成為新的關(guān)注熱點(diǎn)。