付芳惠 施仲香 楊 青 王廣進(jìn) 楊寶琦 田洪青 劉 紅 張福仁

銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，在兒童中的發(fā)病率約為0.6%～1.4%。尋常型銀屑病是兒童銀屑病中最常見的類型，而膿皰型銀屑病(PP)最少見[1]。國外流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，兒童銀屑病中PP的發(fā)生率約為0.6%～7%，我國約為1.1%[2,3]。目前關(guān)于PP的分類尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)文獻(xiàn)將兒童PP分成四種亞型：泛發(fā)型(generactzed pustular psoriasis, GPP; von Zumbusch)、環(huán)形型(annucar pustular psoriasis, APP)、尋常型銀屑病伴膿皰型(psoriasis vulgaris with pustules, PVP)和紅皮病型膿皰型銀屑病(pustular erythrodermic psoriasis, PEP)[4,5]。國內(nèi)對于兒童PP的分型報道較少，為此我們對61例兒童PP的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)各型兒童PP的臨床特點、實驗室檢查以及治療方案。

1 材料和方法

1.1 研究對象 研究對象為2013年12月至2018年6月在我院住院治療的61例兒童PP患者。所有患者均符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病年齡≤16歲；②臨床表現(xiàn)和組織病理符合膿皰型銀屑病，并由我院2名主治醫(yī)師以上職稱的皮膚科醫(yī)生確診。

1.2 數(shù)據(jù)采集 根據(jù)Svetlana等人提出的分類方法[5]。von Zumbusch型表現(xiàn)為急性起病，紅斑基礎(chǔ)上密集分布針頭至粟粒大無菌性膿皰，部分融合成膿湖，系統(tǒng)炎癥明顯。PEP的臨床特征為全身彌漫性水腫性紅斑，90%以上的皮膚分布膿皰，膿皰消退后呈現(xiàn)紅皮病狀態(tài)。APP型呈亞急性病變，皮損表現(xiàn)為環(huán)形水腫性紅斑，邊緣密集膿皰，系統(tǒng)炎癥不明顯。PVP型表現(xiàn)為尋常型銀屑病損害基礎(chǔ)上出現(xiàn)膿皰。根據(jù)臨床資料，記錄患者的一般情況：姓名、性別、年齡、銀屑病家族史；臨床特征：首次發(fā)病年齡、誘因、銀屑病史及伴隨癥狀；實驗室檢查：白細(xì)胞、血沉和C反應(yīng)蛋白(記錄患者急性發(fā)病期最高值)；治療方案、效果以及不良反應(yīng)。

1.3 治療

1.3.1 藥物 (1)阿維A：0.50～0.75 mg/(kg·d)；聯(lián)合用藥0.30～0.50 mg/(kg·d)；(2)甲氨蝶呤：(0.2～0.4)mg/(kg·w);(3)環(huán)孢素：3～5 mg/(kg·d)。

1.3.2 方案 方案A為治療銀屑病的基礎(chǔ)藥物，包括消銀膠囊、白芍總苷膠囊、復(fù)方甘草酸苷等系統(tǒng)治療藥物以及外用糖皮質(zhì)激素等局部治療藥物等；方案B為治療膿皰型銀屑病一線藥物單一療法+基礎(chǔ)治療，B1=阿維A+基礎(chǔ)治療，B2=甲氨蝶呤+基礎(chǔ)治療，B3=環(huán)孢素+基礎(chǔ)治療；方案C為治療膿皰型銀屑病一線藥物聯(lián)合療法+基礎(chǔ)治療，即C1=阿維A+甲氨蝶呤+基礎(chǔ)治療，C2=阿維A+環(huán)孢素+基礎(chǔ)治療；D方案為生物制劑，即D=生物制劑+基礎(chǔ)治療。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 皮損消退面積大于90%為痊愈；皮損消退面積為60%～90%為顯效；皮損消退面積為30%～59%為有效；皮損消退面積為小于30%為無效[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0軟件處理。除了描述性數(shù)據(jù)，定量資料若符合正態(tài)分布，以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，若不符合，則以中位數(shù)和四分位間距(IQR)表示或百分比(頻率)表示。

2 結(jié)果

2.1 兒童PP的亞型及臨床特征 本研究共包括61例兒童PP，所有兒童PP及各亞型的臨床特征如表1所示。兒童PP發(fā)病年齡中位數(shù)為9歲(IQR：4.13，11.63)，男童多于女童(1.9∶1)。25例(41%)患兒初次皮損表現(xiàn)為尋常型銀屑病。59%的患兒發(fā)病前有明確的誘發(fā)因素，包括上呼吸道感染、藥物減量或者自行停用、季節(jié)轉(zhuǎn)換及勞累等，其中上呼吸道感染和藥物減量或自行停用最常見。von Zumbusch發(fā)病年齡中位數(shù)最小(8歲)，APP發(fā)病年齡中位數(shù)最大(12歲)。除了PVP(0.67∶1)，其余各型男童比例均高于女童，且PVP中合并PV和有銀屑病家族史比例明顯高于其他類型，分別為73.3%和40.0%。相反，von Zumbusch有銀屑病家族史的比例最小(11.4%)。兒童PP合并甲損害的比例為32.8%，類型主要包括點狀凹陷、甲板渾濁、缺如等。2例(3.3%)患者伴有關(guān)節(jié)疼痛，但影像學(xué)檢查排除關(guān)節(jié)型銀屑病。

2.2 兒童PP亞型的治療方案 兒童PP及各亞型治療方案見表2。所有患兒入院后給予治療銀屑病的基礎(chǔ)藥物，伴有上呼吸道感染、扁桃體炎及懷疑有皮膚繼發(fā)感染的患兒同時加用抗生素。高熱患兒給予物理降溫(溫水擦浴、冰袋冷敷)，效果不佳者給予吲哚美辛栓。兒童PP的主要治療方法為方案B(73.8%)，且B1是最主要的治療方案(50.8%)。其中5例患兒(8.2%) 應(yīng)用方案C，2例(3.3%)應(yīng)用方案D。von Zumbusch中88.6%的患者應(yīng)用方案B，方案B1占68.6%。此外，2例患者應(yīng)用基礎(chǔ)治療和一線治療藥物效果不佳，加用生物制劑依那西普，病情明顯好轉(zhuǎn)。4例APP患者應(yīng)用方案B且全部取得了理想的治療效果。PVP患者中約一半(53.3%)的患者應(yīng)用方案A，其余患者應(yīng)用方案B，值得注意的是方案B2的比例(26.7%)高于方案B1(20%)。PEP患者方案B和方案C的應(yīng)用比例相同(42.9%)，且方案C中全部應(yīng)用方案C1。所有患兒根據(jù)具體情況配合補液、維持水電解質(zhì)平衡及補充白蛋白等支持治療。膿皰干涸后，全身形成較多痂殼及鱗屑，此時予以甘油浴，并外搽硅霜，以清潔、保濕。

表1 兒童PP及各亞型臨床特征 n(%)

2.3 兒童PP各亞型治療結(jié)果以及不良反應(yīng) 所有PP患兒治療效果均為痊愈或者顯效，總有效率為100%，平均住院時間為19.34天。不良反應(yīng)監(jiān)測情況顯示大部分患兒有不良反應(yīng)，一般都是輕微和一過性的，劑量降低或停止治療，不良反應(yīng)可緩解或呈可逆性恢復(fù)。阿維A引起的最常見不良反應(yīng)有皮膚干燥(58.3%，21/36)和瘙癢(36.1%，13/36)。此外，1(2.8%)例患兒出現(xiàn)口干、眼干，3(8.3%)例患兒出現(xiàn)肝功能異常，3(8.3%)例患兒出現(xiàn)血脂的輕微升高。13例患兒應(yīng)用甲氨蝶呤，其中2(15.4%)例患兒出現(xiàn)肝功能異常，1(7.8%)例患兒出現(xiàn)白細(xì)胞下降。1(16.7%,1/6)例患兒在使用環(huán)孢素的過程中出現(xiàn)一過性的血壓升高。

3 討論

膿皰型銀屑病是兒童銀屑病中一種嚴(yán)重的特殊類型。國內(nèi)外研究報道，男童發(fā)病多于女童，平均發(fā)病年齡為5～8歲[1,7]。本組資料顯示男女比例為1.9∶1，平均發(fā)病年齡為8.12歲，略高于之前的文獻(xiàn)報道，推測與PVP患者的數(shù)目較多有關(guān)。我們研究發(fā)現(xiàn)41%的患兒發(fā)生PP前表現(xiàn)為尋常型銀屑病皮損，與Popadic[5]的報道相似。PP的誘發(fā)因素較多，包括感染、藥物減量或自行停用、精神因素、接種疫苗和低鈣血癥等。本組資料中59%的患兒有明確的誘因，感染最常見，與國內(nèi)文獻(xiàn)報道相似[1]。

APP是兒童膿皰型銀屑病最常見的類型[8]，本組資料僅4例患者為APP，可能因為APP病情相對較輕，部分患者并未入院治療而未能統(tǒng)計在內(nèi)。2007年國內(nèi)兒童銀屑病流行病學(xué)調(diào)查顯示，兒童銀屑病平均發(fā)病年齡10歲，男女比例1∶1.13，34.3%的患兒有銀屑病家族史[3]。本組資料中PVP的發(fā)病年齡、性別比例以及家族史均與此結(jié)果接近，而與其他PP亞型存在較大差異。

由于缺乏隨機(jī)對照試驗和標(biāo)準(zhǔn)指南，兒童PP的治療仍具有挑戰(zhàn)性。維A酸類、環(huán)孢素、甲氨喋呤和依那西普是治療兒童PP的一線藥物，二線藥物包括英夫利昔、阿達(dá)木單抗和UVB光療[9]。阿維A能夠調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、分化及凋亡，且具有一定的免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用。Chen等[6]回顧分析已報道的兒童GPP治療病例，其中84.1%(90/107)的患者應(yīng)用阿維A治療。一系列病例報道表明，88%接受阿維A治療3個月的GPP患兒有明顯好轉(zhuǎn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)阿維A在10 mg/d、25 mg/d、50 mg/d的使用劑量中，出現(xiàn)不良反應(yīng)的機(jī)率分別為5%、9.5%和19%，療效與不良反應(yīng)均呈劑量依賴性，影響骨骼發(fā)育是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥[10]。因此在兒童PP的治療中阿維A的推薦劑量為低于0.8 mg /(kg·d) ，但對長期使用阿維A治療的兒童，應(yīng)每年進(jìn)行一次骨骼影像學(xué)檢查和生長參數(shù)評估以監(jiān)測骨骼發(fā)育情況。環(huán)孢素適用于治療急性期的兒童PP,其推薦劑量為1～3 mg/(kg·d)。與阿維A、甲氨蝶呤相比，環(huán)孢素的長期副作用較少，但可能引起高血壓以及腎功能改變，需嚴(yán)密監(jiān)測。本研究中有1例患兒出現(xiàn)血壓升高。低劑量甲氨蝶呤[0.2～0.4 mg/(kg·w]也是治療兒童PP的有效藥物，但禁用于2歲以下的兒童[11]。有人研究發(fā)現(xiàn)阿維A與甲氨蝶呤聯(lián)合應(yīng)用不僅能提高治療銀屑病的療效，而且能夠降低甲氨蝶呤相關(guān)的肝纖維化[12]。本研究中，部分患者,主要是PEP患者，單一療法控制不佳者，我們采用阿維A聯(lián)合甲氨蝶呤盡快控制病情，膿皰消退后，患者呈現(xiàn)紅皮病狀態(tài)，阿維A逐漸減量至停藥。此外，1例von Zumbusch患兒給予阿維A聯(lián)合環(huán)孢素治療，在癥狀緩解后環(huán)孢素逐漸減量直至停藥，單用阿維A維持治療。這是由于環(huán)孢素起效快而阿維 A 起效慢，兩者合用能減少環(huán)孢素用量并減少其不良反應(yīng)[13]。近年來生物制劑的應(yīng)用越來越廣泛，在部分難治性兒童PP中取得了理想的治療效果，但由于價格昂貴，限制了其廣泛應(yīng)用。本組資料所有PP患兒治療效果均為痊愈或者顯效，但各亞型的治療方案存在差異。von Zumbusch型的主要治療方法是一線治療藥物聯(lián)合基礎(chǔ)治療，阿維A是主要的藥物。APP型的治療取決于患者的嚴(yán)重程度，部分患者應(yīng)用外用藥物可治愈[8]。本研究中APP患者的治療方案與von Zumbusch相似，考慮可能因為入院治療的APP病情相對較重。PVP患者病情局限，主要應(yīng)用基礎(chǔ)治療藥物，嚴(yán)重者可聯(lián)合一線治療藥物。PEP患者病情嚴(yán)重，大部分患者的治療方案是首先使用阿維A和基礎(chǔ)治療，待患者膿皰消退后阿維A逐漸減量并加用甲氨蝶呤。此外還有2例患者因使用阿維A、環(huán)孢素及甲氨蝶呤后效果均不理想，選擇生物制劑依那西普。

兒童PP各亞型的臨床特征及治療方案存在差異，正確的分型有助于選擇合理的治療方案。當(dāng)然，本研究納入的病例數(shù)有限，且缺乏多中心臨床試驗，其臨床價值有待進(jìn)一步探討。