張敬林 周玉杰 王 悅 彭 丁 馬 越 王德廣 劉 妍 傅明潔

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的發(fā)病率日益增加，而其中，合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary artery disease，CAD）的患者亦不在少數(shù)，據(jù)報導(dǎo)全球約有32.2%的T2DM患者同時合并有CAD[1]，而這兩種疾病皆是腎功能下降的危險因素[2-3]，故此類人群出現(xiàn)慢性腎臟疾病預(yù)后差，且生活質(zhì)量低、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，因此識別T2DM合并CAD人群遠(yuǎn)期腎功能下降的危險因素并進(jìn)行及早預(yù)防至關(guān)重要。但截至目前，針對此類人群的危險因素研究較少。探討T2DM合并CAD患者遠(yuǎn)期出現(xiàn)腎功能下降的相關(guān)危險因素，將有助于未來指導(dǎo)該類人群的治療及臨床決策。

資料與方法

1.研究對象及分組 收集2003年1月至2017年10月，在北京市安貞醫(yī)院住院期間明確診斷CAD合并T2DM、且腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞60 mL·min·-1·1.73 m-2的患者28 127例，根據(jù)隨訪eGFR結(jié)果，最終納入7 552例患者，其中女性2 231例，男性5 312例，平均年齡（58.56±9.15）歲，中位隨訪時間為9.68個月。

2.納入及排除標(biāo)準(zhǔn) CAD之診斷是根據(jù)患者病史、心電圖、冠狀動脈CTA、冠狀動脈血管造影等輔助檢查，通過經(jīng)驗豐富的主治以上級別醫(yī)師診斷[4]。T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)則是采用目前國際通用的1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)及既往病史診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①腎病綜合癥、腎炎、IgA腎病、急性腎損傷、腎臟手術(shù)、泌尿系感染、泌尿系統(tǒng)結(jié)石、惡性腫瘤等既往腎臟疾病患者；②基線和隨訪時的臨床信息不完整。

3.研究方法 收集納入的7 552例患者的臨床基線資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史和婚姻史；入院體格檢查包括收縮壓、舒張壓和靜息心率；既往病史（高血壓、高脂血癥、心肌梗死、腦血管疾病、既往血運重建史）；實驗室檢查包括血Cr、FBG、HbA1c、白蛋白、HGB、RBC、PLT、紅細(xì)胞壓積、TC、LDL-C、HDL-C、同型半胱胺酸（HCY）、UA、總膽紅素；用藥史包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）、皮下注射胰島素、口服降糖藥、抗血小板藥物治療（阿司匹林或氯吡格雷或替格瑞洛）或利尿劑；冠狀動脈造影、冠狀動脈支架置入術(shù)及冠狀動脈旁路移置術(shù)。隨訪患者血Cr值，采用改良MDRD公式計算eGFR[5]，根據(jù)前后eGFR值變化對比，定義腎功能下降為復(fù)查eGFR＜60 mL·min·-1·1.73 m-2且2次eGFR差值＞15 mL·min·-1·1.73 m-2[6]。

4.統(tǒng)計方法 采用IBM SPSS statistic25軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組差異性比較采用t檢驗。非正態(tài)分布資料結(jié)果以中位數(shù)（M）及四分位數(shù)間距（P25，P75）表示，差異性比較采用秩和檢驗。分類變量以百分比（%）表示，組間差異性比較采用卡方檢驗。采用多因素COX比例風(fēng)險回歸模型分析CAD合并T2DM患者腎功能下降的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.腎功能下降組與腎功能保留組臨床基本特征比較 本研究共入選7 552例患者，中位隨訪時間為9.7個月，將患者分為腎功能下降組（340例，4.5%）與腎功能保留組（7 212例，95.5%）。和對照組相比，腎功能下降組年齡較大，男性性別、高血壓病史、高脂血癥病史、血運重建史比例較高，入院時收縮壓、心率較高，但已婚比例較低（表1）。

2.實驗室指標(biāo)及用藥史：腎功能下降組相比對照組有較高水平的總膽固醇、LDL-C、HCY、UA、總膽紅素、紅細(xì)胞壓積水平，較高比例的ACEI/ARB、皮下注射胰島素及利尿劑用藥史；較低的白蛋白、HDL-C、HGB及RBC水平，較低比例的口服降糖藥及抗血小板藥物用藥史（表1）。

表1 腎功能下降組與腎功能保留組臨床基本特征比較[±s，n（%），M（QR）]

表1 腎功能下降組與腎功能保留組臨床基本特征比較[±s，n（%），M（QR）]

注：1 mm Hg=0.133 kPa

項目 腎功能下降組（n=340）腎功能保留組（n=7212） P值年齡/歲 62.34±8.78 58.38±9.15 0.000男性 241（70.8） 4561（63.21） 0.030入院體格檢查收縮壓/mmHg 133.96±18.21 130.22±16.54 0.001舒張壓/mmHg 77.60±9.92 76.83±10.23 0.157心率/（次/min） 74.23±11.62 71.78±11.07 0.000個人史吸煙史 136（40.0） 3058（42.4） 0.381飲酒史 55（16.2） 1402（19.4） 0.136已婚 319（93.8） 7019（97.3） 0.000既往史高血壓 237（69.7） 4643（64.4） 0.045高脂血癥 131（38.5） 1998（27.7） 0.000心肌梗死 88（25.9） 1732（24.0） 0.432腦血管疾病 51（15.0） 1282（17.8） 0.190既往血運重建 39（11.4） 512（7.1） 0.013入院實驗室檢查空腹血糖/（mmol/L） 9.04±4.18 8.78±3.48 0.828 HbA1c/% 7.76±1.68 7.57±1.43 0.236白蛋白/（g/L） 41.12±4.79 42.13±3.97 0.000血紅蛋白/（g/L） 135.78±17.48 141.83±14.46 0.000紅細(xì)胞/（×10-9/L） 4.51±0.54 4.66±0.46 0.000血小板/（×10-9/L） 215.83±65.75 213.07±55.18 0.742紅細(xì)胞壓積 40±4.84 41.12±3.91 0.000 TC/（mmol/L） 4.42（3.58，5.22） 4.09（3.44，4.87） 0.000 LDL-C/（mmol/L） 2.61（2，3.37） 2.42（1.9，3.05） 0.000 HDL-C/（mmol/L） 0.94（0.8，1.09） 0.96（0.82，1.13） 0.041 HCY/（μmol/L） 15.14±5.82 13.7±6.64 0.000尿酸/（μmol/L） 360.47±98.13 326.6±83 0.000總膽紅素/（μmol/L） 12.7（0.02，16.3） 11.97（9.3，15.16） 0.000用藥史ACEI/ARB 237（69.7） 4093（56.8） 0.000胰島素 91（26.8） 1439（20.0） 0.002口服降糖藥 179（52.7） 4271（59.2） 0.016抗血小板藥物 305（89.7） 6966（96.6） 0.000利尿劑 88（25.9） 828（11.5） 0.000入院手術(shù)冠狀動脈造影 318（93.5） 6601（91.5） 0.193冠狀動脈支架置入術(shù) 152（44.7） 2931（40.6） 0.136冠狀動脈旁路移置 9（2.7） 318（4.4） 0.119

3.腎功能下降的危險因素分析 以多因素COX比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行分析，采用逐步前進(jìn)法，調(diào)整用藥等混雜因素后，對遠(yuǎn)期腎功能下降進(jìn)行獨立危險因素分析，提示男性（HR=1.425，95%CI=1.143～1.777，P=0.002）、年齡（每增加10歲，HR=2.143，95%CI=1.887～2.432，P＜0.001）、心率（每增加10次/min，HR=1.229，95%CI=1.11～1.361，P＜0.001）、高血壓史（HR=2.995，95%CI=2.297～3.905，P＜0.001）、高脂血癥病史（HR=1.302，95%CI=1.014～1.671，P=0.038）、HCY濃度（每增加10μmol/L，HR=1.218，95%CI=1.014～1.462，P=0.035）、血尿酸濃度（每增加60μmol/L，HR=1.284，95%CI=1.202～1.372，P＜0.001）為T2DM合并CAD患者遠(yuǎn)期腎功能下降的獨立危險因素（圖1）。

討 論

冠心病合并2型糖尿病患者出現(xiàn)腎功能不全往往病情復(fù)雜、預(yù)后差、造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，截至目前，國內(nèi)外關(guān)于CAD合并T2DM人群出現(xiàn)遠(yuǎn)期腎功能下降的相關(guān)研究相對缺乏。此研究納入了7 552例CAD合并T2DM患者，探討了此類人群發(fā)生遠(yuǎn)期腎功能下降的高危因素。研究結(jié)果顯示結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、收縮壓、心率、總膽固醇、血同型半胱胺酸濃度、血尿酸濃度為T2DM合并CAD患者遠(yuǎn)期腎功能下降的危險因素。

目前已有多個大型隨機(jī)對照實驗證實，CKD的傳統(tǒng)危險因素包括糖尿病、高血壓、冠心病、高脂血癥、高齡、高尿酸血癥、貧血、低白蛋白血癥等[7-10]。本研究結(jié)果提示：男性、年齡、收縮壓、既往高血壓史、高脂血癥病史、血尿酸濃度仍為T2DM合并CAD患者出現(xiàn)腎功能下降之危險因素，此結(jié)果與既往研究結(jié)果相符。這類人群存在合并癥多、病情較為復(fù)雜等特點，當(dāng)出現(xiàn)腎功能下降時腎臟病變往往較重，因此對此類人群及早進(jìn)行篩查及預(yù)防，可能相較一般人群存在更大獲益。

圖1 CAD合并T2DM患者腎功能下降的危險因素分析

此外，本研究發(fā)現(xiàn)HCY是此類人群出現(xiàn)腎功能下降的危險因素，這在既往研究中較少報道。HCY為蛋氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物，根據(jù)其來源可分為飲食攝入的內(nèi)源性及蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的外源性，并通過再甲基化及轉(zhuǎn)硫作用代謝成?；撬峒傲蛩猁}或是穀胱甘肽[11]。目前許多研究認(rèn)為，HCY升高可能導(dǎo)致心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、骨質(zhì)疏松性和妊娠期并發(fā)癥等多種疾病[12]，而近年也有研究表明了腎功能下降與血HCY濃度升高存在一定相關(guān)性。一項納入2 387例高血壓人群的前瞻性對列研究中指出，血HCY水平在5～20μmol/L范圍時與腎功能快速下降和CKD事件相關(guān)[13]，Xie等推論，這種現(xiàn)象可能是由于高血壓直接導(dǎo)致腎損傷，進(jìn)而導(dǎo)致HCY排泄受損和血漿HCY同時升高。但目前針對HCY升高導(dǎo)致腎功能下降的直接證據(jù)尚缺乏。本研究亦發(fā)現(xiàn)了T2DM合并CAD人群中血HCY濃度為遠(yuǎn)期腎功能下降的獨立危險因素，推測可能存在以下機(jī)制：許多研究已證實氧化應(yīng)激反應(yīng)是腎功能損傷的機(jī)制之一[14-15]，HCY在自氧化的過程中會產(chǎn)生大量活性氧（ROS），造成機(jī)體組織器官的損傷[16]；另外，HCY介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能亦參與腎小球損傷的過程。Shastry等在蛋氨酸誘導(dǎo)的HHCY大鼠中觀察到腎臟中MCP-1蛋白和mRNA水平增加，間接說明了HCY通過炎癥反應(yīng)加速腎病進(jìn)展[17]。另外一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，CAD患者HCY水平與IL-6水平呈正相關(guān)并與血清脂聯(lián)素（ANP）水平負(fù)相關(guān)[18]，提示在CAD患者中HCY與炎癥反應(yīng)的相關(guān)性，進(jìn)一步支持了上述觀點。

目前有多項研究觀察到靜息性心率與腎功能下降存在關(guān)聯(lián)性。一項納入了13 241例患者的觀察性研究[19]發(fā)現(xiàn)心率變異性可作為終末期腎病（endstage renal disease，ESRD）與透析等腎臟相關(guān)住院事件的預(yù)測因素。在另一項大型臨床研究中同樣觀察到靜息心率為大量蛋白尿、肌酐數(shù)值增倍、ESRD及復(fù)合腎臟終點的預(yù)測因素[20]。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)心率為CAD合并T2DM患者遠(yuǎn)期腎功能下降的獨立危險因素，心率每增加10次/min，遠(yuǎn)期腎功能下降風(fēng)險增加1.23倍。多項研究表明靜息心率升高與內(nèi)皮氧化應(yīng)激、交感興奮有關(guān)[21-23]，腎功能不全的主要發(fā)病機(jī)制包括了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活、氧化應(yīng)激損傷、脂蛋白代謝異常、腎小管間質(zhì)硬化等。因此，我們推測CAD合并DM患者多伴有RAAS系統(tǒng)激活，導(dǎo)致靜息心率升高，進(jìn)而通過上述多種病理機(jī)制加劇腎功能惡化。本研究亦存在許多不足及局限性：①本研究為單一中心研究，樣本量少；②冠心病嚴(yán)重程度、糖尿病血糖控制情況及病程長短、BMI等可能對腎功能下降的進(jìn)程造成影響，本研究未搜集相關(guān)數(shù)據(jù)；③本研究為觀察性研究，無法確定控制血HCY水平及心率等危險因素是否在推遲腎功能下降中存在獲益。綜上所述，在CAD合并T2DM人群中，因病情復(fù)雜，同時存在合并癥及危險因素較多[24-25]，出現(xiàn)腎功能時往往病情較重，造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大，因此除積極控制冠心病及糖尿病進(jìn)展外，尚應(yīng)關(guān)注血壓、血脂、心率、血尿酸及HCY水平，密切隨訪甚至及早干預(yù)以減少CKD的發(fā)生，改善患者預(yù)后、減少醫(yī)療費用的支出。