劉娟，朱文斌，向斌，胡喆

(湖北省武漢市第四醫(yī)院，武漢 430033)

痛風是一種以高尿酸血癥和尿酸鹽(MSU)結(jié)晶沉積為特征，主要導(dǎo)致發(fā)作性痛風、痛風性關(guān)節(jié)炎和痛風石形成的炎癥性疾病[1]。準確的診斷對痛風的合理治療至關(guān)重要，但痛風和其他類型關(guān)節(jié)炎之間的鑒別診斷可能具有一定挑戰(zhàn)性。診斷痛風金標準是滑液吸出物的在偏光顯微鏡下顯示出的負雙折射針形MSU晶體[2]，但是對于關(guān)節(jié)液少的患者，滑液吸出可能在技術(shù)上具有一定難度，且滑液吸出技術(shù)的可操作性不高[3]。此外，人群中高達25%的患者不能通過滑液吸出尿酸晶體[4]。在臨床實踐中，由于超聲波具有低劑量輻射、低成本特性以及便攜性，其可能逐漸取代傳統(tǒng)侵入性檢查，更多地被應(yīng)用于痛風診斷與評估。透明MSU晶體在軟骨的關(guān)節(jié)面上沉淀而形成強回聲亮帶，與強回聲骨質(zhì)皮質(zhì)平行而形成強回聲“雙軌征”，在超聲圖像上可見明亮MSU沉積物[5]。美國風濕病學(xué)會(ACR)和歐洲抗風濕聯(lián)盟(EULAR)也將雙軌征標志作為痛風特征性表現(xiàn)之一[6]?；诔暀z查在痛風診斷中的爭議，本研究將運用診斷準確性Meta分析來系統(tǒng)性評價超聲對痛風的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：研究類型為超聲鑒別診斷痛風診斷性研究(包括病例對照研究、隊列研究和橫斷面研究)；研究對象為疑似痛風病變患者[7]；超聲診斷依據(jù)為雙軌征與痛風石，其中雙軌征與痛風石的定義均依據(jù)OMERACT[8]，金標準為臨床標準診斷方法或關(guān)節(jié)內(nèi)抽取物證實；Meta分析根據(jù)PRISMA指南[9]進行；結(jié)局指標包括靈敏度、特異度、陽性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)、診斷比值比(DOR)、綜合受試者工作特征(SROC)及曲線下面積(AUC)。所有研究語言限定為英文。排除標準：文摘及會議論文；資料、數(shù)據(jù)不全或重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed與EMbase數(shù)據(jù)庫，搜集超聲對痛風診斷性試驗，檢索時限均從建庫至2017年10月13日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合方式，并對所納入文獻的參考文獻進行二次篩選。英文檢索詞采用Gout、Hypeluricemia、Uric acid、Trioxopurine、Ultrasonography、Ultrasound、Echography、Ultrasound Imaging、Medical Sonography、Ultrasonic、Ultrasonic Diagnoses來進行系統(tǒng)性檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則交由第三位研究者協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補充。文獻篩選時，首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取的主要內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括文題、作者、發(fā)表年限、國家、年齡、樣本量、病程、診斷標準、研究設(shè)計等；②研究對象的基線特征和結(jié)局指標，包括真陽性值(TP)、真陰性值(TN)、假陽性值(FP)、假陰性值(FN)等。③采用診斷準確性研究2(QUADAS-2)的質(zhì)量評估來評估每項研究的質(zhì)量[10]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Meta-Disc軟件進行Meta分析[11]。首先通過ROC平面圖，觀察圖形是否呈“肩臂狀”，以判斷是否存在閾值效應(yīng)。如存在閾值效應(yīng)，則數(shù)據(jù)合并僅擬合SROC曲線并計算AUC；若無閾值效應(yīng)，則進一步判斷是否存在非閾值效應(yīng)所致異質(zhì)性[12]，并采用固定效應(yīng)模型(無異質(zhì)性時)或隨機效應(yīng)模型(有異質(zhì)性時)進行合并分析，計算合并的靈敏度、特異度、PLR、NLR、DOR，繪制SROC曲線，并計算AUC。按照樣本量、研究設(shè)計、診斷標準及超聲診斷依據(jù)進行亞組分析。采用漏斗圖進行定性檢測，同時，采用Egger線性回歸[13]來進行定量檢測。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與納入研究基本特征 初檢出相關(guān)文獻2 179篇，剔重568篇，閱讀標題和摘要1 611篇，初篩排除1 477篇。納入全文篩選134篇，排除123篇文獻，其中人群不符39篇、診斷不符54篇、結(jié)局數(shù)據(jù)無法獲取13篇、摘要或會議報道17篇，最終11項研究符合納入排除標準，共有918例痛風患者(痛風組)和788例對照者(對照組)[14～24]。納入研究中，2項研究使用ACR標準診斷痛風，9項研究采用MSU沉積標準；9項前瞻性研究，2項回顧性研究。納入研究基本特征見表1。所有納入研究的診斷準確性的質(zhì)量評估良好。

表1 納入研究基本特征

注：G為痛風組，C為對照組，NA為無法獲取，Sen為靈敏度，Spe為特異度。

2.2 超聲診斷痛風準確性 納入7項研究[15,19～24]，對其進行閾值效應(yīng)檢驗，結(jié)果顯示：rs=0.24，P=0.57，B(1)=0.17，P=0.52，該診斷方法不存在闕值效應(yīng)?？傮w上，超聲診斷痛風的靈敏度和特異度分別為0.653(95%CI：0.616～0.688)和0.920(95%CI：0.896～0.940)，PLR、NLR和DOR分別為7.20(4.40,11.79)、0.31(0.19,0.49)、39.39(15.86,97.80)，以SROC曲線的形式顯示了AUC為0.94，Q*指數(shù)為0.87，顯示出良好的診斷準確性。超聲診斷痛風亞組分析結(jié)果見表2。

2.3 發(fā)表偏倚 漏斗圖顯示對稱，表明不存在發(fā)表偏倚；同時，采用定量Egger回歸檢驗發(fā)表偏倚，結(jié)果未見發(fā)表偏倚[Bias=1.618(-1.938～5.174),P=0.295]存在。

3 討論

該研究就超聲診斷痛風的準確性做了Meta分析匯總?；?項涵蓋超聲整體研究(包括918例痛風患者和788例對照者)Meta分析顯示，超聲總體準確性較高，特異度較靈敏度更具診斷價值。結(jié)果顯示超聲特異度高，靈敏度適中。當同時考慮靈敏度和特異度時，超聲的AUC為0.94，表明其診斷超聲性能良好。為了確保小樣本對整體結(jié)果穩(wěn)定性的影響，在樣本量超過100例亞組中，超聲的AUC為0.95，這也進一步驗證了其診斷超聲性能良好的結(jié)果較穩(wěn)定；而在不同研究設(shè)計與診斷標準的亞組中，也未見與整體結(jié)果存在差異。

痛風臨床首發(fā)癥狀與基本表現(xiàn)類型為痛風性關(guān)節(jié)炎[1]，痛風性關(guān)節(jié)炎主要是由血液中的尿酸鹽結(jié)

表2 超聲診斷痛風亞組分析結(jié)果

注：G為痛風組，C為對照組，SE為標準誤，NA為無法獲取。

晶引發(fā)，尿酸鹽結(jié)晶隨著血液循環(huán)到全身各處，其中大部分尿酸結(jié)晶會被重新溶解，但部分尿酸結(jié)晶會在關(guān)節(jié)、軟骨、韌帶、滑囊、腱鞘、皮下組織等部位沉積進而形成痛風結(jié)節(jié)，從而出現(xiàn)紅、腫、發(fā)熱、痛等炎癥反應(yīng)。由于痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制[2]是由MSU沉積引起的，其表現(xiàn)在超聲上通常具有一定的特異征象，其中，雙軌征與痛風石最為典型，且因MSU沉積部位不同，其表現(xiàn)也不同。MSU沉積于關(guān)節(jié)軟骨表面，可使軟骨表面超聲波回聲增強，這恰與軟骨下方骨性關(guān)節(jié)面的強回聲共同形成“雙軌征”，其表現(xiàn)為連續(xù)或斷續(xù)且不受聲波影響。當MSU沉積于關(guān)節(jié)腔積液、增生的滑膜、肌腱及軟組織等時，表現(xiàn)為對應(yīng)部位的強回聲點，呈云霧狀[25,26]，即“暴雪征”。若高尿酸血癥得不到有效治療，MSU持續(xù)在上述部位沉積，則會形成痛風石。痛風石超聲表現(xiàn)為不均質(zhì)強回聲團塊，后方多伴有聲影。

準確診斷對痛風合理化治療至關(guān)重要，但痛風和其他類型關(guān)節(jié)炎之間的鑒別診斷仍具一定挑戰(zhàn)性。診斷痛風的金標準[27]為滑液吸出物的顯微分析，在偏光顯微鏡下顯示出的負雙折射針形MSU晶體。對于關(guān)節(jié)液少的患者，滑液吸出可能在技術(shù)上具有難度，且滑液吸出技術(shù)可操作性不強[27,28]，此外，人群中高達25%患者無法通過滑液吸出檢查出尿酸晶體[4]。由于存在上述局限性，滑液吸出檢查僅應(yīng)用于小部分痛風患者當中，且診斷結(jié)果往往需要依賴于聯(lián)合高尿酸血癥診斷與臨床和放射學(xué)檢查結(jié)果。金標準方法也存在一定缺陷，如關(guān)節(jié)吸出物內(nèi)MSU晶體為不可視，因此其假陰性率高，該方法可能會對診斷痛風產(chǎn)生一定誤差偏倚。因此，建立一種無創(chuàng)可靠的痛風診斷方法是必要的。

2015年，ACR與EULAR國際組織已將雙軌征作為超聲診斷痛風的特征性標志[6]。然而，對于遠側(cè)與近側(cè)指間小關(guān)節(jié)處，其呈現(xiàn)雙重輪廓的靈敏度仍然無法預(yù)知，且超聲回聲不佳可導(dǎo)致其靈敏度較低。對于小關(guān)節(jié)的診斷，通常采用檢測頂部堆積物來完成；同時，OMERACT小組建議采用多個超聲標志聯(lián)合診斷，如雙軌征標志[8]聯(lián)合痛風石等。本研究顯示：超聲痛風石標志靈敏度較雙軌征靈敏度稍低，但特異度較高。

本研究存在以下幾個局限性：首先，該Meta分析研究間也出現(xiàn)一定異質(zhì)性，如納入人群及差異、對照組差異、患疾病持續(xù)時間及受累關(guān)節(jié)病因等有所不同，可能導(dǎo)致結(jié)果偏差。針對上述可能異質(zhì)性的來源，本研究也通過采用亞組分析及隨機效應(yīng)模型來進行相應(yīng)處理。其次，納入研究所含疾病等級及痛風程度差異，也可能影響結(jié)果，如超聲對于晚期痛風患者的診斷準確性可能不盡相同，因此，需要進一步檢查疾病或診斷準確性的變化。第三，與單個研究相比，本研究通過Meta分析結(jié)果提供更佳準確診斷結(jié)果，增加統(tǒng)計效能，但納入研究樣本量較少，且個體研究樣本量存在一定差距(46～824例)，因此，個別小樣本的研究，可能影響結(jié)果。

綜上所述，超聲可為痛風診斷提供較高的準確性，是痛風無創(chuàng)性診斷重要工具之一，但考慮到本研究的局限性，結(jié)果仍需多中心、大樣本臨床研究來證實。