鄭宏，尹曉盟，蘇德淳

(1哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，哈爾濱 150001；2大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

心衰和慢性阻塞性肺疾病(COPD)常合并存在，近20% COPD合并心衰[1]。COPD合并心衰后，病死率增加，治療方案截然不同。因此臨床上在COPD中早期識(shí)別出合并心衰的患者尤為重要。射血分?jǐn)?shù)保留心衰(HF-PEF)約占心衰總數(shù)一半，因射血分?jǐn)?shù)在正常范圍，從COPD中鑒別出合并HF-PEF的患者難度更大。大動(dòng)脈硬化通過損傷心室血管偶聯(lián)影響左心室舒張功能，進(jìn)而發(fā)生HF-PEF。本研究旨在探討識(shí)別大動(dòng)脈硬化的新指標(biāo)——頸動(dòng)脈收縮期圓周應(yīng)變(CCS)是否有助于從COPD中早期鑒別合并HF-PEF的患者。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年9月～2017年11月因呼吸困難于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的COPD患者205例，COPD診斷參考2015慢性阻塞性肺疾病全球倡議及2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢阻肺學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床排除中度及中度以上瓣膜病、先天性心臟病、左心室收縮功能不全(射血分?jǐn)?shù)<50%)、原發(fā)或繼發(fā)心肌病、縮窄性心包炎、高輸出狀態(tài)疾病(甲狀腺功能亢進(jìn)癥和貧血)、腎功能衰竭、左束支傳導(dǎo)阻滯和植入起搏器的患者，最終入選COPD患者110例。以患者出院的臨床診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，110例COPD患者中合并HF-PEF 43例，不合并心衰67例。

1.2 CCS測(cè)算 受檢者平臥位，頭頸部后仰暴露頸部，同步記錄心電圖。采用GE Vivid 7超聲診斷儀，10 L探頭頻率7.5～10 Hz。頸總動(dòng)脈分叉前1 cm處采集血管短軸圖像并儲(chǔ)存。用二維應(yīng)變分析軟件EchoPAC分析圖像，手動(dòng)描記血管舒張末期內(nèi)膜線，軟件自動(dòng)追蹤運(yùn)動(dòng)，將血管短軸分為6個(gè)節(jié)段，自動(dòng)得出CCS[2]。連續(xù)記錄3個(gè)心動(dòng)周期，最終數(shù)值取雙側(cè)頸動(dòng)脈均值。

1.3 其他心功能指標(biāo)檢測(cè) 采用GE Vivid 7超聲診斷儀，探頭頻率1.7～3.4 MHz，由兩位獨(dú)立超聲科醫(yī)生完成測(cè)量以下3項(xiàng)指標(biāo)：①二維超聲常用指標(biāo)，包括左心房容積指數(shù)(LAVI)、左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。②傳統(tǒng)多普勒指標(biāo)，包括二尖瓣舒張?jiān)缙诜逯笛魉俣?E)、晚期峰值流速(A)、E/A、E峰減速時(shí)間(DT)、肺靜脈心房收縮血流和二尖瓣舒張晚期A峰持續(xù)時(shí)間差值(Ard-Ad)。③組織多普勒超聲指標(biāo)。心尖四腔切面組織多普勒模式下取樣容積置于二尖瓣瓣環(huán)的間隔和側(cè)壁，測(cè)量收縮期峰值速度(s′)、舒張?jiān)缙?e′)和舒張晚期峰值速度(a′)，計(jì)算跨二尖瓣血流和瓣環(huán)組織速度比值(E/e′)，包括間隔、側(cè)壁和均值。④B型利鈉肽。門急診或入院即刻采集靜脈血，美國(guó)Dade Behring公司的PBNP Flex Kit試劑盒檢測(cè)B型利鈉肽。

2 結(jié)果

2.1 COPD合并HF-PEF與不合并心衰一般資料及心功能指標(biāo)比較 見表1、2。

2.2 CCS對(duì)COPD合并HF-PEF的診斷價(jià)值

2.2.1 CCS診斷COPD合并HF-PEF的準(zhǔn)確性 見表3。

2.2.2 預(yù)測(cè)HF-PEF的ROC曲線和多變量模型 以臨床診斷心衰為因變量，將側(cè)壁E/e′、e′平均、B型利鈉肽、LAVI、LVMI、Ard-Ad、CCS納入多元逐步Logistic回歸分析，最終留在方程中的是側(cè)壁E/e′(OR=1.04,95%CI：1.01～1.05,P=0.04)、B型利鈉肽(OR=1.39,95%CI：1.01～1.97,P=0.04)和CCS(OR=2.30,95%CI：1.21～4.30,P<0.01)。LVMI、LAVI、e′平均、側(cè)壁E/e′、B型利鈉肽和CCS的ROC曲線下面積分別為0.66、0.73、0.68、0.75、0.79和0.81，總體趨勢(shì)以CCS最佳。繪制CCS加側(cè)壁E/e′、CCS加B型利鈉肽、CCS加側(cè)壁E/e′加B型利鈉肽診斷COPD合并HF-PEF的ROC曲線，發(fā)現(xiàn)相比于CCS加側(cè)壁E/e′(0.86)、CCS加B型利鈉肽(0.89)、側(cè)壁E/e′加B型利鈉肽(0.85)，三指標(biāo)聯(lián)合的ROC曲線下面積(0.94)最大(P均<0.05)。

表1 兩者一般資料比較

注：ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB為血管緊張素受體拮抗劑。

表2 兩者心功能指標(biāo)比較

表3 各指標(biāo)診斷HF-PEF的準(zhǔn)確性(%)

注：除CCS的其他指標(biāo)的診斷界值參考2012ESC心衰指南。

2.2.3 CCS診斷COPD合并HF-PEF的NRI 采用包括E/e′、B型利鈉肽、LAVI和LVMI等指標(biāo)的2012ESC心衰指南為參照標(biāo)準(zhǔn)，可正確分類患者86例，錯(cuò)誤分類24例；將CCS作為一項(xiàng)輔助指標(biāo)納入該標(biāo)準(zhǔn)后，正確分類患者數(shù)增至96例，錯(cuò)誤分類減至14例，NRI為0.135(P=0.03)。

3 討論

隨著人口老齡化、治療和篩查手段提高，COPD和心衰患者數(shù)呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[4]。雖然流行病學(xué)的研究方案和入選標(biāo)準(zhǔn)不同，如果COPD與心衰合并存在，即使使用β阻滯劑，死亡風(fēng)險(xiǎn)仍明顯增加[5]。臨床實(shí)踐中COPD早期識(shí)別是否合并心衰對(duì)于治療方案的制定至關(guān)重要。

雖然機(jī)制不完全清楚，但COPD更容易合并心臟舒張功能異常。在各種程度的COPD中，系統(tǒng)內(nèi)皮功能不全和血管重構(gòu)(包括平滑肌細(xì)胞增生、彈力纖維降解、膠原沉積，隨之血管鈣化，最終導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬)都很明顯，進(jìn)而影響大血管血流動(dòng)力學(xué)乃至左心室功能，引發(fā)HF-PEF[6, 7]。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈彈性指標(biāo)能預(yù)測(cè)舒張功能不全。Weber等[8]通過介入手段測(cè)量主動(dòng)脈脈搏波速度等搏動(dòng)性血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)其可作為HF-PEF的診斷指標(biāo)，加入該指標(biāo)可提高診斷的ROC曲線下面積，提示脈搏波速度對(duì)HF-PEF可能有診斷價(jià)值。以上結(jié)果也提示，動(dòng)脈彈性指標(biāo)可能具有從COPD患者中早期識(shí)別HF-PEF的價(jià)值。

無創(chuàng)測(cè)量動(dòng)脈彈性的指標(biāo)主要有脈壓/脈壓指數(shù)、脈搏波速度、反射波增強(qiáng)指數(shù)、擴(kuò)張系數(shù)或順應(yīng)系數(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度；其中頸股動(dòng)脈脈搏波速度被認(rèn)為是評(píng)價(jià)區(qū)域動(dòng)脈僵硬度的金標(biāo)準(zhǔn)，也被證實(shí)是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。然而該方法復(fù)雜耗時(shí)，限制較大，不利于推廣[9]。進(jìn)一步在幾個(gè)用抗炎治療COPD的臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)患者的脈搏波速度有改善，陰性結(jié)果固然與樣本量小以及基礎(chǔ)脈搏波速度過高有關(guān)，也和脈搏波速度敏感性差有關(guān)[10, 11]。故脈搏波速度作為預(yù)測(cè)HF-PEF的指標(biāo)對(duì)COPD患者的價(jià)值有限。超聲手段測(cè)量主動(dòng)脈彈性是近幾年興起的新技術(shù)，例如經(jīng)胸超聲測(cè)量主動(dòng)脈彈性對(duì)全因和心血管病死率、致死卒中有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值，可比頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度更早更準(zhǔn)確識(shí)別亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化。但經(jīng)胸超聲對(duì)聲窗要求很高，COPD過多的肺氣嚴(yán)重干擾超聲聲窗和檢查的準(zhǔn)確性，不利于推廣。尤其對(duì)于急診患者，該缺陷更明顯。經(jīng)食道超聲雖然克服了聲窗的影響，侵入性的手段限制其在相對(duì)危重患者中的實(shí)用性。MRI等影像手段也可以評(píng)估主動(dòng)脈彈性，但技術(shù)門檻和花費(fèi)高。因此，目前常用檢測(cè)動(dòng)脈彈性的技術(shù)手段在COPD患者中均有其局限性。頸動(dòng)脈位置表淺，COPD對(duì)頸動(dòng)脈聲窗幾乎沒有影響，在可操作、可重復(fù)性方面沒有問題。但頸動(dòng)脈并不直接面對(duì)左心室后負(fù)荷，CCS是否能間接反映大動(dòng)脈彈性，并適用于從COPD中鑒別出HF-PEF尚缺乏這方面的研究。文獻(xiàn)證實(shí)，頸動(dòng)脈彈性是主動(dòng)脈硬化程度的替代指標(biāo)，頸動(dòng)脈局部彈性在預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)乃至心室舒張功能方面甚至不弱于中心動(dòng)脈彈性[12, 13]。而CCS預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度等其他超聲指標(biāo)[14]，說明CCS是有潛在應(yīng)用前景的。本研究也證實(shí)，CCS對(duì)COPD是否合并HF-PEF有診斷價(jià)值，而CCS在操作簡(jiǎn)便和易推廣方面的優(yōu)勢(shì)是其他技術(shù)所不具備的。

2012ESC心衰指南預(yù)測(cè)HF-PEF主要指標(biāo)包括E/e′、e′、利鈉肽、LAVI、LVMI、二尖瓣和肺靜脈血流頻譜等。結(jié)合ROC曲線和多元Logistic回歸，2012ESC心衰指南的指標(biāo)以側(cè)壁E/e′和B型利鈉肽對(duì)HF-PEF預(yù)測(cè)效果最好?；诙獍旰头戊o脈血流頻譜的Ard-Ad以及基于組織多普勒成像的側(cè)壁E/e′明顯不如文獻(xiàn)[15]中對(duì)HF-PEF的預(yù)測(cè)結(jié)果。LAVI和LVMI對(duì)HF-PEF的預(yù)測(cè)結(jié)果也不如文獻(xiàn)報(bào)道。Ard-Ad需要完整顯示肺靜脈，技術(shù)及圖像質(zhì)量要求很高；側(cè)壁E/e′需要清晰顯示左室側(cè)壁瓣環(huán)部位，對(duì)于超聲聲束的角度也有要求；LAVI和LVMI需要清晰顯示左心房和左心室的內(nèi)膜，對(duì)超聲圖像治療要求也比較高。以上指標(biāo)對(duì)超聲圖像的質(zhì)量均有一定要求，COPD過多的肺氣對(duì)超聲圖像干擾很大，可能是導(dǎo)致上述指標(biāo)準(zhǔn)確性下降的原因之一。此外，COPD氣道阻塞和肺過度膨脹會(huì)影響左心室舒張功能[16]，盡管這種影響并沒有達(dá)到HF-PEF的程度，但是對(duì)各超聲指標(biāo)的結(jié)果會(huì)有一定程度干擾，導(dǎo)致各指標(biāo)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性下降。CCS不受肺氣的干擾，與我們的預(yù)期相符，CCS是所有指標(biāo)中預(yù)測(cè)HF-PEF最好的，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率和ROC曲線下面積(0.81)均優(yōu)于其他指標(biāo)。最接近文獻(xiàn)[15]報(bào)道中預(yù)測(cè)HF-PEF最好的側(cè)壁E/e′(0.89)，而文獻(xiàn)則針對(duì)正常人和HF-PEF患者，預(yù)測(cè)效果好在情理之中。本研究的結(jié)果也說明指南推薦的診斷HF-PEF指標(biāo)在COPD患者中準(zhǔn)確性有不同程度的下降，以經(jīng)胸超聲指標(biāo)尤為明顯。進(jìn)一步將非經(jīng)胸超聲指標(biāo)CCS與其他指標(biāo)聯(lián)合后的ROC曲線下面積明顯優(yōu)于單一指標(biāo)，側(cè)壁E/e′和B型利鈉肽的診斷效果進(jìn)一步提高。目前臨床診斷HF-PEF主要采用2012ESC心衰指南的診斷流程，該流程操作相對(duì)簡(jiǎn)便，可重復(fù)性好。但對(duì)于COPD患者其診斷效能下降。將CCS作為輔助指標(biāo)直接引入2012ESC指南診斷流程，明顯提高了診斷效果，具有推廣價(jià)值。

本研究的局限性是入組患者來自門急診，例數(shù)偏少，但這符合臨床實(shí)際情況和隨機(jī)原則。受條件限制，本研究并未使用心導(dǎo)管測(cè)左室舒張末壓來作為HF-PEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，心導(dǎo)管檢查對(duì)于確立心衰診斷很必要。本研究入組門急診患者，病情更重，誤診心衰概率低，沒有采用心導(dǎo)管檢查的影響要低于文獻(xiàn)報(bào)道。此外，本研究最終心衰診斷確立以出院時(shí)臨床診斷為準(zhǔn)，盡可能保證了診斷的準(zhǔn)確性。