曹俊　劉卉

摘要：目的 觀察消疹托透飲協(xié)定方聯(lián)合左西替利嗪片治療慢性蕁麻疹的臨床療效，及對患者血清白細(xì)胞介素-25（IL-25）、轉(zhuǎn)化生子因子-β1（TGF-β1）水平的影響。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將80例慢性蕁麻疹患者分為對照組和觀察組各40例。對照組予左西替利嗪片，5 mg/次，1次/d，口服；觀察組在對照組基礎(chǔ)上予消疹托透飲協(xié)定方，每日1劑，水煎，每日2次口服。2組均連續(xù)治療4周。比較2組臨床療效，觀察2組治療前后風(fēng)團(tuán)最大直徑、風(fēng)團(tuán)數(shù)目、風(fēng)團(tuán)持續(xù)時間、發(fā)作頻率評分，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）量表評分，血清IL-25、TGF-β1水平，記錄不良反應(yīng)及隨訪6個月的復(fù)發(fā)情況。結(jié)果 觀察組總有效率為92.50%（37/40），對照組為72.50%（29/40），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后風(fēng)團(tuán)最大直徑、風(fēng)團(tuán)數(shù)目、風(fēng)團(tuán)持續(xù)時間、發(fā)作頻率評分及DLQI評分明顯下降，血清IL-25、TGF-β1水平明顯下降（P<0.05）；2組治療后比較，觀察組治療后風(fēng)團(tuán)最大直徑、風(fēng)團(tuán)數(shù)目、風(fēng)團(tuán)持續(xù)時間、發(fā)作頻率評分，DLQI評分，及血清IL-25、TGF-β1水平明顯低于對照組（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)率為7.50%（3/40），對照組為27.50%（11/40），觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。隨訪6個月，觀察組復(fù)發(fā)率為11.54%（3/26），對照組為29.41%（5/17），觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。結(jié)論 消疹托透飲協(xié)定方聯(lián)合左西替利嗪片可有效減輕患者風(fēng)團(tuán)發(fā)作程度，改善生活質(zhì)量，其機(jī)制可能是通過降低血清IL-25、TGF-β1水平以糾正Th1/Th2細(xì)胞失衡、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，從而減輕機(jī)體致敏狀態(tài)。

關(guān)鍵詞：慢性蕁麻疹；消疹托透飲協(xié)定方；左西替利嗪片；白細(xì)胞介素-25；轉(zhuǎn)化生子因子-β1

中圖分類號：R275.982.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2019）03-0034-05

Abstract： Objective To investigate the clinical efficacy of Xiaozhen Tuotou Decoction combined with leotirizine tablets for the treatment of chronic urticaria； To explore its influence on serum IL-25 and TGF-β1 levels of patients. Methods Totally 80 patients with chronic urticaria were divided into the control group and the observation group by the random number table method， with 40 cases in each group. The control group was given leotirizine tablets， 5 mg per time， once a day， orally； Patients in the observation group were treated with Xiaozhen Tuotou Decoction on the basis of the control group， one dosage per day， decoction， twice a day， orally. The treatment for both groups lasted for 4 weeks. Clinical efficacy of the two groups was compared. The scores of maximum diameter of wheal， wheal number， wheal duration and seizure frequency， dermatological quality of life index （DLQI） scale， serum IL-25 and TGF-β1 levels were observed before and after treatment. Adverse reactions were recorded and recurrence was followed up for 6 months. Results The total effective rate was 92.50% （37/40） in the observation group and 72.50% （29/40） in the control group， with statistical significance （P<0.05）. Compared with before treatment， the score of maximum diameter of wheal， wheal number， wheal duration， seizure frequency and DLQI score of the two groups significantly decreased after treatment， and serum IL-25 and TGF-β1 levels significantly decreased （P<0.05）； Aftertreatment， the score of maximum diameter of wheal， wheal number， wheal duration， seizure frequency， DLQI score， IL-25 and TGF-β1 levels in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The adverse reaction rate of the observation group was 7.50% （3/40）， and that of the control group was 27.50% （11/40）. The observation group was significantly lower than the control group （P<0.05）. After 6 months of follow-up， the recurrence rate was 11.54% （3/26） in the observation group and 29.41% （5/17） in the control group. The observation group was significantly lower than the control group （P<0.05）. Conclusion Xiaozhen Tuotou Decoction combined with leotirizine tablets can effectively alleviate the degree of wheal attack in patients and significantly improve their life quality. The mechanism may reduce the imbalance of IL-25 and TGF-β1 to correct the imbalance of Th1/Th2 cells and regulate the immune response， thus reducing the sensitization state of the body.

Keywords： chronic urticaria； Xiaozhen Tuotou Decoction； leotirizine tablets； IL-25； TGF-β1

慢性蕁麻疹是臨床常見的變態(tài)反應(yīng)性疾病，皮膚多見大小不等的風(fēng)團(tuán)并伴隨瘙癢，多病情纏綿，反復(fù)發(fā)作，長期反復(fù)發(fā)作的劇烈瘙癢嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為可能與感染、食物、物理、化學(xué)、藥物、系統(tǒng)疾病和自身免疫等有關(guān)[1]。西醫(yī)治療以抗組胺藥物為主。左西替利嗪是第二代抗組胺藥物，具有起效較快、無心臟不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，安全性較高[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病多因稟賦不耐、血虛生風(fēng)、氣虛衛(wèi)外不固、風(fēng)邪入侵所致[3]，遣方用藥遵“祛風(fēng)先活血，血活風(fēng)自滅”之意。本研究觀察消疹托透飲協(xié)定方聯(lián)合左西替利嗪片治療慢性蕁麻疹臨床療效及可能的作用機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月-2018年1月本院皮膚科門診慢性蕁麻疹患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各40例。對照組男27例，女13例；年齡20～60歲，平均（38.72±5.26）歲；病程2～20個月，平均病程（11.52±2.85）月；每日發(fā)作2次者21例，3～5次者12例，超過5次者7例。觀察組男25例，女15例；年齡20～60歲，平均（38.84±5.35）歲；病程2～20個月，平均病程（11.63±2.77）月；每日發(fā)作2次者23例，3～5次者11例，超過5次者6例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審查批準(zhǔn)（2017-01-13）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國蕁麻疹診療指南（2014版）》[4]制定慢性蕁麻疹診斷標(biāo)準(zhǔn)。患者皮膚見不同程度風(fēng)團(tuán)，伴瘙癢，無嚴(yán)重全身癥狀。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]制定血虛風(fēng)動、營衛(wèi)不和證辨證標(biāo)準(zhǔn)?；继幤つw瘙癢間歇性發(fā)作，可見風(fēng)團(tuán)，成片且有數(shù)十個散見于四肢、軀干，眠差，面色晦黯無華，舌色淡紅，舌體胖大，邊有齒痕，苔薄白，脈沉細(xì)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡≥20歲，間歇性發(fā)作，每次持續(xù)1～2 h，每日發(fā)作≥2次，病程持續(xù)≥6周；②皮膚劃痕試驗(yàn)陽性；③符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；④1周內(nèi)未使用抗組胺藥物，近4周未使用糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑；⑤患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①膽堿能性蕁麻疹、物理性蕁麻疹者；②合并其他類型皮膚疾病者；③伴急慢性感染、心臟疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、糖尿病、過敏性哮喘、惡性腫瘤者；④存在除蕁麻疹之外的過敏相關(guān)性疾病者；⑤妊娠期及哺乳期女性；⑥皮膚劃痕癥、遺傳血管性水腫者。

1.6 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

①依從性差、藥物耐受性差者；②資料不全，影響安全性判斷者；③因故失訪、自然脫落者；④因不良事件終止治療者；⑤嚴(yán)重認(rèn)知障礙無法配合研究者。

1.7 治療方法

對照組予左西替利嗪片（重慶華邦制藥有限公司，5 mg/片，批號20160715），1片/次，1次/d，口服。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予消疹托透飲協(xié)定方。藥物組成：當(dāng)歸30 g，熟地黃15 g，白芍30 g，阿膠（烊化）15 g，黃芪20 g，川芎15 g，雞血藤20 g，桂枝30 g，細(xì)辛10 g，通草9 g，白鮮皮10 g，蒺藜15 g，防風(fēng)9 g，吳茱萸12 g，首烏藤15 g，生姜15 g，大棗20 g，陳皮9 g，炙甘草8 g。脾虛甚加米炒黨參20 g、麩炒白術(shù)15 g，眠差甚加炒酸棗仁15 g、茯神9 g，瘙癢甚加苦參15 g、防風(fēng)9 g。每日1劑，水煎服。2組均連續(xù)治療4周。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 風(fēng)團(tuán)發(fā)作情況

于治療前及治療2、4周參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]對風(fēng)團(tuán)最大直徑、風(fēng)團(tuán)數(shù)目、風(fēng)團(tuán)持續(xù)時間、發(fā)作頻率進(jìn)行評分。風(fēng)團(tuán)最大直徑0 cm計(jì)0分，0.1～1.5 cm計(jì)1分，1.6～2.5 cm計(jì)2分，>2.5 cm計(jì)3分；風(fēng)團(tuán)數(shù)目0個計(jì)0分，1～6個計(jì)1分，7～12個計(jì)2分，>12個計(jì)3分；風(fēng)團(tuán)持續(xù)時間0 h計(jì)0分，<1 h計(jì)1分，1～12 h計(jì)2分，>12 h計(jì)3分；每日發(fā)作0次計(jì)0分，1次計(jì)1分，2～3次計(jì)2分，>3次計(jì)3分。

1.8.2 皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)量表

于治療前及治療2、4周采用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）量表[6]對患者生活質(zhì)量進(jìn)行評分。DLQI量表包括生理、心理、治療、家庭、人際交往、社會活動6個方面共10個問題，根據(jù)影響嚴(yán)重程度的無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分。評分越低表明疾病對生活質(zhì)量的影響程度越小，生活質(zhì)量越高。

1.8.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

于治療前及治療2、4周，ELISA檢測血清白細(xì)胞介素-25（IL-25）、轉(zhuǎn)化生子因子-β1（TGF-β1）水平，嚴(yán)格按照試劑盒[依科賽生物科技（大倉）有限公司]說明書操作。

1.8.4 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況

記錄2組患者治療過程中的不良反應(yīng)（包括嗜睡、乏力、頭痛、口干等）。隨訪6個月，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率。

1.9 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：風(fēng)團(tuán)、瘙癢等癥狀、體征消失，隨訪3個月無復(fù)發(fā)；顯效：風(fēng)團(tuán)減少≥70%，癥狀、體征明顯改善，復(fù)發(fā)間隔時間明顯延長；有效：30%≤風(fēng)團(tuán)減少<70%，瘙癢等癥狀好轉(zhuǎn)；無效：病情未見變化甚至加重?？傆行剩?）=（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以

—x±s表示，符合正態(tài)分布和方差齊性組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不同時間點(diǎn)比較采用F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組總有效率為92.50%（37/40），對照組為72.50%（29/40），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.541，P<0.05）。見表1。

2.2 2組不同時點(diǎn)風(fēng)團(tuán)情況比較

與本組治療前比較，2組治療后風(fēng)團(tuán)最大直徑、風(fēng)團(tuán)數(shù)目、風(fēng)團(tuán)持續(xù)時間、發(fā)作頻率評分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與本組治療2周比較，觀察組治療后風(fēng)團(tuán)最大直徑、風(fēng)團(tuán)數(shù)目、風(fēng)團(tuán)持續(xù)時間、發(fā)作頻率評分，對照組治療后風(fēng)團(tuán)最大直徑、發(fā)作頻率評分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組治療后比較，觀察組風(fēng)團(tuán)最大直徑、風(fēng)團(tuán)數(shù)目、風(fēng)團(tuán)持續(xù)時間、發(fā)作頻率評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組不同時點(diǎn)皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)評分比較

與本組治療前比較，2組治療后DLQI評分明顯改善（P<0.05）；與本組治療2周比較，2組治療后DLQI評分降低（P<0.05）。2組治療后比較，觀察組治療后DLQI評分明顯低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組不同時點(diǎn)血清細(xì)胞因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療2、4周血清IL-25、TGF-β1水平下降（P<0.05）；與本組治療2周比較，2組治療后IL-25、TGF-β1水平下降（P<0.05）。2組治療后比較，觀察組治療后IL-25、TGF-β1水平低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 2組不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較

2組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，對照組嗜睡3例，乏力5例，頭痛2例，口干1例，不良反應(yīng)率為27.50%（11/40）；觀察組頭痛1例，口干2例，不良反應(yīng)率為7.50%（3/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪6個月，觀察組復(fù)發(fā)率為11.54%（3/26），對照組為29.41%（5/17），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

CU屬中醫(yī)學(xué)“癮疹”“游風(fēng)”“風(fēng)疹”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“無風(fēng)不作癢”，CU發(fā)病多責(zé)之于風(fēng)[7]，臨床多見血虛風(fēng)動、營衛(wèi)不和證，治以扶正托透。消疹托透飲協(xié)定方中當(dāng)歸補(bǔ)血，偏于溫陽，其性動而主走，長于生新血而補(bǔ)血，功能補(bǔ)血活血；熟地黃性靜，長于滋陰精而養(yǎng)血，功能益精填髓、補(bǔ)血滋陰；白芍酸寒收斂，能斂津液而護(hù)營血，助當(dāng)歸補(bǔ)益營血；阿膠養(yǎng)血補(bǔ)血、滋陰潤燥；黃芪益氣固表；川芎、雞血藤功在活血化瘀、通絡(luò)止痛，川芎活血之力更甚，雞血藤養(yǎng)血之力更優(yōu)，二者合用，補(bǔ)血而不滋膩，活血而不傷氣；桂枝辛溫，可溫通血脈、利水助陽；細(xì)辛溫經(jīng)散寒，助桂枝溫通血脈；通草通經(jīng)脈，利水氣；白鮮皮長于燥濕止癢、祛風(fēng)解毒；蒺藜性宣通快便，能運(yùn)能消，主身體風(fēng)癢，燥澀頑痹，功在去風(fēng)下氣，行水活血，善行肝脾滯氣；防風(fēng)甘緩微溫不峻烈，功在祛風(fēng)解表；吳茱萸長于散寒溫中，燥濕解郁；首烏藤可寧心安神；生姜、大棗健脾和中、益衛(wèi)固表；陳皮重在調(diào)暢氣機(jī)、和胃燥濕，防止熟地黃等滋膩礙胃；甘草健脾和中，調(diào)和諸藥。全方共奏調(diào)和營衛(wèi)、益氣固表、活血祛風(fēng)之功。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CU是一種IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，亦是自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制除了肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺以外，還有IgE及其受體的自身抗體引發(fā)的自身免疫反應(yīng)、Th1/Th2細(xì)胞亞群失衡及炎癥遞質(zhì)白三烯釋放導(dǎo)致的后續(xù)炎癥反應(yīng)等[8]。有報道顯示，自身免疫參與CU發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是由抗IgE受體α鏈自身抗體或抗IgE自身抗體介導(dǎo)，多種免疫細(xì)胞、免疫分子參與其中[9]。IL-25主要由Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞等產(chǎn)生，可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子表達(dá)，使嗜酸粒細(xì)胞增多，致Th1/Th2平衡失調(diào)，增強(qiáng)Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答及IgE產(chǎn)生，進(jìn)一步擴(kuò)大變態(tài)反應(yīng)[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-25在慢性蕁麻疹患者外周血中呈高水平，與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11]。TGF-β1是由單核-巨噬細(xì)胞分泌的多肽調(diào)節(jié)因子，在機(jī)體免疫防御中有重要作用[12]。初始CD4+T細(xì)胞接受抗原刺激后，在血清中TGF-β1單獨(dú)存在的條件下被誘導(dǎo)分化為Treg細(xì)胞，在TGF-β1和IL-6共同存在的條件下被誘導(dǎo)分化為Th17細(xì)胞，參與慢性蕁麻疹發(fā)生[13]。本研究顯示，慢性蕁麻疹患者血清中IL-25、TGF-β1水平明顯升高，表明患者體內(nèi)可能存在免疫紊亂導(dǎo)致的超敏反應(yīng)，其發(fā)病可能與Th1/Th2細(xì)胞失衡相關(guān)。本研究中，用藥后隨著風(fēng)團(tuán)發(fā)作情況的改善，血清中IL-25、TGF-β1水平顯著降低，表明IL-25、TGF-β1參與了慢性蕁麻疹發(fā)生，可作為判斷患者病情嚴(yán)重程度、評估臨床療效的參考指標(biāo)，與張飛娟等[14]報道一致。

本研究顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組（P<0.05），患者治療后風(fēng)團(tuán)發(fā)作、生活質(zhì)量明顯改善，風(fēng)團(tuán)最大直徑、風(fēng)團(tuán)數(shù)目、風(fēng)團(tuán)持續(xù)時間、發(fā)作頻率、DLQI評分及血清中IL-25、TGF-β1水平明顯下降，隨治療時間延長，上述觀察指標(biāo)下降更為明顯（P<0.05）。消疹托透飲協(xié)定方可通過降低血清中IL-25、TGF-β1等細(xì)胞因子水平以糾正Th1/Th2細(xì)胞失衡、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，從而減輕機(jī)體的致敏狀態(tài)。周小強(qiáng)等[15]報道顯示，鹽酸左西替利嗪聯(lián)合白芍總苷可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抑制炎癥反應(yīng)，下調(diào)變態(tài)反應(yīng)強(qiáng)度，從而提高療效；黃芪可增強(qiáng)淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)淋巴細(xì)胞再循環(huán)，使淋巴細(xì)胞與抗原產(chǎn)生更多接觸，免疫反應(yīng)擴(kuò)大，從而使機(jī)體的免疫功能增強(qiáng)[16]。防風(fēng)醇提物能在體外抑制肥大細(xì)胞組胺、IL-4含量及PAR-2蛋白及mRNA的表達(dá)，可能通過抑制PAR-2表達(dá)，阻斷肥大細(xì)胞脫顆粒，選擇性減少相關(guān)細(xì)胞因子分泌，繼而抑制肥大細(xì)胞“瀑布效應(yīng)”，起到抗過敏作用[17]。觀察組有少數(shù)患者出現(xiàn)輕微不適反應(yīng)，可自行緩解，未對治療產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

綜上所述，本研究以“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”為法遣方用藥，體現(xiàn)了“因勢利導(dǎo)，祛邪外出”的治病思路。加用消疹托透飲協(xié)定方聯(lián)合治療慢性蕁麻疹藥證相應(yīng)，且用藥安全性高。其具體起效機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2018-08-30）

（修回日期：2018-09-26；編輯：季巍巍）