何秀玉 馮增鵬 李杰

[摘要] 目的 研究術(shù)前CEA、CA153水平在早期可手術(shù)乳腺癌患者中預(yù)測預(yù)后的價值。 方法 選取2008年1月～2017年1月在泰安市腫瘤防治院進行乳腺癌根治術(shù)的患者共232例。利用生存曲線分析術(shù)前CEA、CA153水平與無病生存期（DFS）的關(guān)系，同時，對術(shù)前CEA與CA153水平、年齡、腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、ER、PR、HER-2狀態(tài)進行COX單因素與多因素分析。 結(jié)果 術(shù)前血清標志物CEA、CA153水平、腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、PR、HER-2狀態(tài)為獨立的預(yù)后因素，而ER雖然在單因素分析中與DFS相關(guān)，但是并非獨立的預(yù)后因素。年齡與DFS不相關(guān)。 結(jié)論 術(shù)前CEA、CA153水平是早期可手術(shù)乳腺癌患者的獨立預(yù)后因素，術(shù)前標志物CEA、CA153水平較高者DFS相對較短。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌;CEA;CA153;術(shù)前腫瘤標志物水平;預(yù)后

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）02-0001-04

在許多惡性腫瘤中，血清標志物的臨床價值早已確立[1]，然而在乳腺癌中，標志物的應(yīng)用價值仍存在爭議。在臨床上，相對應(yīng)用較廣泛的乳腺癌血清標志物為CEA、CA153[2]。二者因測量方便、花費較少等優(yōu)點被廣泛用于乳腺癌的早期診斷、預(yù)測預(yù)后、術(shù)后隨訪及監(jiān)測晚期乳腺癌治療療效等方面，但是由于二者特異性較低，其在臨床上的應(yīng)用價值一直未得到認可。RECIST[3]、ASCO[4]等相關(guān)權(quán)威臨床指導(dǎo)仍不建議將CEA、CA153作為獨立的臨床參考指標。大部分研究認為，CEA、CA153在診斷早期乳腺癌時敏感性較低，同時缺乏特異性，因此，不可用于早期診斷[5]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，CEA、CA153在乳腺癌術(shù)后隨訪及監(jiān)測療效方面具有較高的參考價值[6-8]。

但是由于影響早期乳腺癌預(yù)后的影響因素繁多，術(shù)前CEA、CA153水平在早期預(yù)測預(yù)后方面的作用至今尚未明朗。一些研究將其他血清標志物與常用標志物聯(lián)合，期待有較好的預(yù)測效果。相關(guān)研究有血清PDGF和CEA、CA153聯(lián)合[9]，血清MFGE與CA125、CEA聯(lián)合[10]，EGFR和VEGF聯(lián)合[11]等。本文旨在研究術(shù)前血清CEA、CA153水平在預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后方面的作用，探討其是否為乳腺癌患者獨立的預(yù)后因素，從而為乳腺癌術(shù)后輔助治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年1月～2017年1月在泰安市腫瘤防治院進行乳腺癌根治術(shù)的患者共232例，隨訪至2018年1月。納入標準：（1）行乳腺癌仿根治術(shù)或改良根治術(shù);（2）病理診斷明確;（3）腫塊大小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，ER、PR、HER-2、FISH狀態(tài)明確;（4）女性乳腺癌患者;（5）術(shù)前1周內(nèi)行CEA、CA153檢測;（6）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時均經(jīng)影像學(xué)檢查及病理活檢明確診斷。排除標準：（1）患除乳腺癌外其他惡性腫瘤;（2）嚴重的炎癥、創(chuàng)傷、部分自身免疫性疾病及臨床病史資料不完善者?；颊吲R床特性分布情況見表1。

1.2 方法

1.2.1 評價指標及分期? 指標CEA、CA153的血清診斷界值為CA153>25 U/mL，CEA>5 ng/mL。詳細記錄患者年齡、腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、ER、PR、HER-2狀態(tài)、CEA與CA153水平、手術(shù)日期及初次轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)日期?；颊吣[塊大小及淋巴結(jié)數(shù)目根據(jù)NCCN指南TNM分期，分為Tis（原位癌）、T1（腫塊長徑≤2 cm）、T2（腫塊長徑> 2 cm，≤5 cm）、T3（腫塊長徑>5 cm）、T4（腫塊侵及胸壁和/或皮膚）;N0（無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、N1（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目1～3個）、N2（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目4～9個）、N3（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥10個）。

1.2.2 隨訪? 隨訪至2018年1月，凡連續(xù)2年無聯(lián)系者作為失訪處理。失訪者按刪失數(shù)據(jù)處理。對于非腫瘤性原因死亡患者，按刪失數(shù)據(jù)處理。計算患者無病生存期（disease free survival，DFS），分析CEA、CA153水平與DFS關(guān)系，同時利用單因素分析及多因素分析檢驗各因素對DFS的影響，得出獨立的預(yù)后因素。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

本文研究終點為DFS，DFS的計算是從手術(shù)日期起至乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間，或任何原因死亡的時間，或最后一次隨訪的時間。采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan-Meier法計算無病生存率，單因素及多因素分析采用COX比例風(fēng)險模型方法。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前CEA、CA153水平與DFS關(guān)系

利用生存曲線分別分析術(shù)前CEA、CA153水平升高組與正常組在無病生存時間（DFS）上的差異，從而分析術(shù)前血清標志物水平與乳腺癌術(shù)后患者預(yù)后的關(guān)系（圖1、2）。由圖1所示，術(shù)前CEA水平升高（CEA>5 ng/mL）者與CEA水平正常者（CEA≤5 ng/mL）相比，DFS明顯較短，二者統(tǒng)計學(xué)差異明顯（P<0.0001）。同樣，術(shù)前血清CA153水平升高（CA153>25 U/mL）組與血清水平正常組（CA153≤25 U/mL）DFS比較，明顯較短，具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.0001）（圖2）。由此可見，術(shù)前CEA、CA153水平升高者預(yù)后相對較差。

2.2 乳腺癌患者的臨床特性與無病生存期的COX單因素與多因素分析

將臨床上通常認為的與預(yù)后相關(guān)的因素（年齡、腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、ER、PR、HER-2狀態(tài)）及CEA、CA153數(shù)值進行COX單因素分析，篩選出P>0.1的因素進入多因素分析（表2）。結(jié)果顯示，在單因素分析中，年齡與乳腺癌術(shù)后患者DFS不相關(guān)（P=0.228），腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、ER、PR、HER-2狀態(tài)、CEA及CA153水平與生存密切相關(guān)（P均<0.0001）。將所有指標進行多因素分析，結(jié)果顯示，腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、PR、HER-2狀態(tài)、CEA及CA153水平為影響生存的獨立因素（T：P<0.0001，N：P=0.0010，PR：P=0.0020，HER-2：P<0.0001，CEA：P=0.0010，CA153：P=0.0060），而年齡、ER并非獨立的預(yù)后因素（年齡：P=0.4000，ER：P=0.1550）。

3 討論

乳腺癌現(xiàn)居全球女性惡性腫瘤之首[12]，近年來，隨著乳腺癌普查的開展，醫(yī)療技術(shù)的提高，乳腺癌的死亡率逐漸下降[13]。術(shù)后輔助治療在早期未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療中具有非常重要的地位，而預(yù)測術(shù)后乳腺癌患者的預(yù)后，是調(diào)整乳腺癌術(shù)后輔助治療方案的關(guān)鍵。臨床上，影響早期乳腺癌預(yù)后的因素很多，較為公認的有淋巴結(jié)狀態(tài)、腫塊大小、免疫組化類型[14-16]等。然而，這些預(yù)后因素信息的獲取必須通過手術(shù)或者穿刺病理活檢獲得，對于年齡較大或身體素質(zhì)較差等原因無法進行手術(shù)或穿刺活檢的患者，其預(yù)后通常較難通過此類因素來預(yù)測。因此，臨床上迫切需要一個簡便、易得的預(yù)后指標來預(yù)測預(yù)后，從而進一步指導(dǎo)輔助治療。

CEA、CA153因測量方便、經(jīng)濟花費較少而被廣泛應(yīng)用于臨床，然而其在預(yù)后預(yù)測中的作用至今尚不明確。近年來，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)CEA、CA153在預(yù)測預(yù)后中存在一定價值[17-19]，但是研究者對于二者是否為獨立的預(yù)后因素意見并不統(tǒng)一。Duffy MJ[20]、Ghadge MS[21]、Stieber P[22]等認為，血清CEA、CA153水平是與淋巴結(jié)狀態(tài)及腫塊大小無關(guān)的獨立預(yù)后因素，而Molina R[23]、周逸琴[24]、景娜[25]等卻與其觀點相反。

因此，本研究將臨床上普遍認為的預(yù)后因素（如年齡、腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、ER、PR、HER-2狀態(tài)等）與CEA、CA153水平進行單因素及多因素分析，發(fā)現(xiàn)雖然腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、PR、HER-2狀態(tài)、CEA及CA153水平為影響生存的獨立因素，而ER雖然在單因素分析有明顯差異，但是在多因素分析中，并不是獨立的預(yù)后因素。同時，單因素分析顯示，年齡與乳腺癌患者預(yù)后并不相關(guān)。另外，生存分析顯示，術(shù)前CEA、CA153水平偏高者無病生存時間（DFS）相對較短。總上，術(shù)前CEA、CA153水平為早期乳腺癌患者的獨立預(yù)后因素。

本研究顯示ER并非獨立預(yù)后因素，同時年齡與預(yù)后無關(guān)，然而臨床普遍認為，二者與預(yù)后有一定相關(guān)性。考慮原因可能為ER陽性患者中有部分HER-2陽性患者即Luminal B型中的HER-2陽性型患者例數(shù)較多，從而對統(tǒng)計結(jié)果造成一定影響。另一方面，由于本研究為回顧性分析，在收集患者數(shù)據(jù)時，一部分患者因既往手術(shù)時臨床資料不完整而被剔除，從而有可能使數(shù)據(jù)的隨機性受到影響。因此，為解決上述問題，使結(jié)果更具有信服性，我們需要后續(xù)進行前瞻性研究，對早期可手術(shù)乳腺癌患者術(shù)前標志物水平、免疫組化類型等影響預(yù)后的各因素均進行測量并記錄，同時擴充樣本量，將患者按照St. Gallen分型分為Luminal A、Luminal B HER-2陰性、Luminal B HER-2陽性、HER-2陽性及三陰性5種亞型進行分析，從而使結(jié)果更加完善。

綜上所述，術(shù)前CEA、CA153水平是早期可手術(shù)乳腺癌患者的獨立預(yù)后因素，可以與腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、免疫組化類型一起預(yù)測早期手術(shù)后乳腺癌患者的預(yù)后，從而指導(dǎo)乳腺癌術(shù)后輔助治療。

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（收稿日期：2018-09-13）