郭淑萍 金 鑫 陳志爐 蔣慧芳

原發(fā)骨髓淋巴瘤（primary bone marrow lymphoma，PBML）臨床上較為罕見，主要表現(xiàn)為淋巴瘤侵犯骨髓而無全身淋巴結(jié)腫大及其他結(jié)外器官受累。由于該病起病急、臨床表現(xiàn)不典型，診斷難度大，對臨床及病理醫(yī)生均具有一定的挑戰(zhàn)。原發(fā)骨髓大B細(xì)胞淋巴瘤則更罕見，目前尚無統(tǒng)一的專家治療共識?，F(xiàn)將本院血液科確診并獲得理想療效的1例原發(fā)骨髓大B細(xì)胞淋巴瘤的診治情況報道如下。

1 病例資料

患者，女，48歲。2016年11月28日因婦科檢查前查血常規(guī)提示：白細(xì)胞8.9×109/L，中性粒細(xì)胞百分比24.2%，單核細(xì)胞百分比31.4%，嗜堿粒細(xì)胞百分比17.7%，血紅蛋白109g/L，血小板238×109/L，鏡檢看到幼稚細(xì)胞?；颊邿o發(fā)熱，無乏力，無牙齦出血，無咳嗽咳痰，無胸悶氣急等不適。查體：輕度貧血貌，余查體未見明顯異常。肝腎功能正常，超聲心動圖檢查未見明顯異常。2016年11月29日行骨髓常規(guī)（插頁圖1）：骨髓增生活躍；淋巴細(xì)胞系統(tǒng)增生活躍，可見一類形態(tài)明顯異常的淋巴細(xì)胞，約占10%，考慮淋巴瘤細(xì)胞可能；全片巨核細(xì)胞38個，其中產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞10個，產(chǎn)血小板板功能可。骨髓常規(guī)結(jié)論：涂片可見一類異常細(xì)胞，形態(tài)學(xué)考慮淋巴系統(tǒng)腫瘤可能；骨髓免疫分型（插頁圖2）：CD45設(shè)門中可見一群CD45高表達(dá)，SSC大、FSC大細(xì)胞群，占10.62%，主要表達(dá) CD19、CD20、CD22、DR、CD25、FMC7，限制性表達(dá)輕鏈LAM；結(jié)論：CD45設(shè)門可見異常B淋巴細(xì)胞，考慮大B細(xì)胞腫瘤。骨髓活檢病理（插頁圖3）：骨髓造血組織增生活躍，粒紅比例尚可，紅系各期可見，粒系多為中晚幼及桿狀核，巨核細(xì)胞及少量分化成熟的漿細(xì)胞散在排列，另見少量異形的淋巴細(xì)胞呈小簇狀排列，特殊染色無殊，免疫組化：CD3（-），CD20（+），PAX-5（+），CD79α（+），CD235α（-），CD138（-），MPO（-），CyclinD1（-）。結(jié)論：（骨髓活檢）骨髓造血組織增生活躍，伴見少量異形的B淋巴細(xì)胞，結(jié)合臨床首先考慮B細(xì)胞淋巴瘤累及骨髓。外周血細(xì)胞學(xué)分析：CD45設(shè)門中可見一群CD45高表達(dá)，側(cè)散射（SSC）大、前散射（FSC）大細(xì)胞群 20.45%，主要表達(dá)CD19、CD20、CD22，限制性表達(dá)輕鏈LAM，考慮大B細(xì)胞腫瘤。急淋常見15種融合基因（dupMLL，MLL/AF4，MLL/AF6，BCR/ABL（p190），MLL/AF1P，MLL/AFX，MLL/ENL，BCR/ABL（p210），E2A/PBX1，TEL/AML1，SIL/TAL1，TLS/ERG，E2A/HLF，TEL/ABL，HOX11）均陰性。熒光原位雜交（FISH）檢查：IGH基因位點擴(kuò)增陽性，C-MYC基因位點重排陽性，BCL-2、BCL-6基因檢測結(jié)果均為陰性。骨髓染色體檢查：46，XX。Ig基因重排：檢測到 IgVH、IgK 和IgL基因發(fā)生重排。雙側(cè)頸部、雙側(cè)鎖骨上、雙側(cè)腋下、雙側(cè)腹股溝及腹膜后B超未見明顯腫大淋巴結(jié)。2016年12月1日浙江省醫(yī)學(xué)檢查診療中心全身PET-CT檢查：（1）掃描區(qū)域全身彌漫性氟脫氧葡萄糖（FDG）代謝增高，標(biāo)準(zhǔn)攝入值（SUV）最大值約4.2，未見明顯骨質(zhì)破壞，結(jié)合病理，淋巴瘤浸潤考慮；（2）雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝輕度增高，首先考慮炎性病變?；颊咴\斷大B細(xì)胞淋巴瘤（原發(fā)骨髓），Ann Arbor分期：IVA期，年齡調(diào)整的國際預(yù)后指數(shù)（aaIPI）評分：1分。

圖1 原發(fā)骨髓的大B細(xì)胞淋巴瘤患者骨髓常規(guī)涂片結(jié)果：骨髓增生活躍，淋巴細(xì)胞系統(tǒng)增生活躍，可見一類形態(tài)明顯異常的淋巴細(xì)胞，該類細(xì)胞胞體大，胞漿豐富，著色淡藍(lán)，漿中未見明顯顆粒，核染色質(zhì)均勻，部分可見模糊核仁，考慮淋巴瘤細(xì)胞可能。（瑞特-吉姆薩染色 ×400）

圖2 原發(fā)骨髓的大B細(xì)胞淋巴瘤患者骨髓免疫分型：CD45設(shè)門中可見一群CD45高表達(dá)，SCC大、FSC大的細(xì)胞群，占10.62%，在所檢測抗原中主要表達(dá)CD19，CD20，CD22，DR，CD25，F(xiàn)MC7，限制性表達(dá)輕鏈LAM，考慮B細(xì)胞腫瘤。

圖3 原發(fā)骨髓的大B細(xì)胞淋巴瘤患者骨髓活檢病理結(jié)果：骨髓造血組織活躍，粒紅比例尚可，紅系各期可見，粒系多為中晚幼及桿狀核，巨核細(xì)胞及少量分化成熟的漿細(xì)胞散在排列，另見少量異形的淋巴細(xì)胞呈小簇狀排列，特色染色無殊，免疫組化：CD3（-），CD20（+），CD79a（+），CD235α（-），CD138（-），MPO（-），CyclinD1（-）。（瑞氏染色及免疫組化染色 ×400）

2016年12月7日開始給予患者R-CHOP方案，具體用藥：美羅華600mg d0+環(huán)磷酰胺1000mg d1+長春地辛4mg d1+多柔比星（阿霉素）70mg d1+潑尼松90mg d1-5，化療后血象恢復(fù)正常，復(fù)查骨髓提示緩解。2017年1月5日再次給予患者R-CHOP方案化療（劑量及用法同上），患者化療后出現(xiàn)胸悶氣急，考慮化療藥物相關(guān)，完善冠脈CTA示右冠狀動脈近段、左前降支近段非鈣化斑塊，相應(yīng)管腔輕度狹窄。2017年2月11日行第3次R-CHOP方案化療（考慮患者冠狀動脈粥樣硬化，更改阿霉素為脂質(zhì)體阿霉素40mg d1，余同前），化療過程順利。2017年3月7日復(fù)查骨髓穿刺常規(guī)提示：骨髓增生明顯活躍，淋巴細(xì)胞系統(tǒng)增生欠活躍，分類200細(xì)胞中未見形態(tài)明顯異常的淋巴細(xì)胞。免疫分型提示：殘留腫瘤細(xì)胞＜0.01%。骨髓活檢提示：骨髓造血組織增生活躍，粒紅比例增大，紅系各期可見，粒系多為中晚幼及桿狀核、巨核細(xì)胞及少量分化成熟的淋巴漿細(xì)胞散在排列。特殊染色無殊。（骨髓活檢）骨髓造血組織增生活躍。免疫組化：CD3（-），CD20（-），CD45RO（+），CD79α（+），CD235α（+），CD138（+），MPO（+）?；颊呓?jīng)濟(jì)情況一般，胸悶氣促未再發(fā)作，不予以脂質(zhì)體阿霉素化療。2017年3月15日給予患者行第4次化療，更改為R-EPOCH方案，具體用藥：利妥昔單抗600mg d0+依托泊苷40mg q12h+多柔比星15mg d1-4+環(huán)磷酰胺1.1g d5+強(qiáng)的松100mg d1-5?；颊叽舜位熀蠊撬枰种破谳^長，故第5次化療時間延遲至2017年5月2日行第5周期R-EPOCH方案，劑量同第4周期。2017年6月7日行第6周期REPOCH化療，劑量同上，化療后評估病情緩解。患者目前疾病確診1.5年，化療6個周期后，療效評估完全緩解（CR），到目前化療結(jié)束接近1年，每3月復(fù)查病情穩(wěn)定，無淋巴瘤復(fù)發(fā)跡象。

2 討論

非霍奇金淋巴瘤常以無痛性淋巴結(jié)腫大起病，隨著疾病進(jìn)展，可出現(xiàn)骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及，亦可原發(fā)骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。原發(fā)骨髓的淋巴瘤（primary bone marrow lymphoma，PBML） 是一類罕見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤（除外慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤），病情進(jìn)展較快，預(yù)后差[1]。目前發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，缺乏特異性臨床表現(xiàn)和明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。外周血淋巴細(xì)胞無量與質(zhì)的改變，體檢及影像學(xué)檢查排除顱內(nèi)腫瘤、胸腔、腹腔淋巴結(jié)及肝臟脾臟腫大，結(jié)合早期骨髓活檢對診斷有較為重要的意義，盡早給予利妥昔單抗的聯(lián)合化療能提高患者生存質(zhì)量，延長患者生存期[2]。

檢索文獻(xiàn)，國內(nèi)外報道例數(shù)均較少，其中個例報道為主。高靜等[2]報告3例原發(fā)骨髓淋巴瘤，第1例73歲女性因“乏力納差、間斷發(fā)熱4個月”入院，經(jīng)骨髓涂片及免疫分型診斷為PBML，給予R-CHOP方案化療4個療程達(dá)完全緩解（CR）；第2例60歲女性因“頭暈乏力10天”入院，經(jīng)骨髓涂片及骨髓活檢，確診為PBML，患者放棄治療，3月后死亡；第3例72歲男性因“頭暈乏力伴間斷牙齦出血2年”入院，經(jīng)骨髓涂片及骨髓活檢確診PBML，經(jīng)2個療程COP（環(huán)磷酰胺+長春地辛+潑尼松）和6個療程CHOP（環(huán)磷酰胺+長春地辛+表柔比星+潑尼松）方案化療，血常規(guī)及骨髓常規(guī)恢復(fù)正常，之后回家休養(yǎng)，半年后復(fù)發(fā)死亡。Chang等[3]總結(jié)12例PBML患者發(fā)病中位年齡62.5歲，9例出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱，2例為全血細(xì)胞減少，其余有不同程度血小板減少和貧血，9例測定有8例血β2微球蛋白中增高。Martinez等[4]報道的21例PBML患者大部分出現(xiàn)貧血、血小板減少。由此可見，對于不明原因發(fā)熱或血常規(guī)異常（特別是貧血、血小板減少）患者，應(yīng)盡早行骨髓穿刺及活檢以排除此病。

PBML常無典型淋巴結(jié)腫大及肝脾侵犯，僅表現(xiàn)血常規(guī)異常，如不行骨髓檢查常不能明確診斷，易誤診及漏診。目前臨床常用的檢測淋巴瘤骨髓侵犯方法有骨髓液穿刺涂片及骨髓活檢術(shù)，而診斷骨髓侵犯時骨髓活檢陽性率明顯高于骨髓涂片[5-6]。Martinez等[4]總結(jié)的15例B細(xì)胞淋巴瘤骨髓侵犯中8例為彌漫性浸潤，6例為結(jié)節(jié)性浸潤，1例為間質(zhì)性浸潤；劉慧敏等[7]報道的3例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤骨髓侵犯均為彌漫性浸潤；高靜等[2]報道的3例PBML骨髓活檢均為彌漫性浸潤?？梢姡琍BML在骨髓侵犯常表現(xiàn)為彌漫性浸潤，也可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性浸潤，而間質(zhì)性浸潤少見。骨髓涂片免疫組織化學(xué)、骨髓活組織檢查骨髓受累情況與患者性別、年齡、Karnofsky評分、B癥狀、結(jié)外累及、乳酸脫氫酶、血小板數(shù)、血紅蛋白含量、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、臨床分期無相關(guān)性（均P＞0.05），而兩種檢測方法間存在相關(guān)性[8]。對于PBML，骨髓活檢在早期診斷中發(fā)揮重要作用，故血常規(guī)異?；颊叱踉\時，骨髓涂片是必要的，骨髓活檢同時也是需要的。

臨床上，PBML罕見，但淋巴瘤骨髓浸潤（bone marrow infiltration，BMI）較為常見，淋巴瘤 BMI的患者已經(jīng)發(fā)展為Ⅳ期，確定BMI對制訂治療方案有重要意義。出現(xiàn)BMI等預(yù)后不良等因素時，對年輕患者應(yīng)選擇的治療方法是使用大劑量的造血干細(xì)胞移植。因此，BMI的準(zhǔn)確評估對惡性淋巴瘤的治療、預(yù)后具有重要意義[9]。無論是PBML還是BMI，骨髓常規(guī)及活檢均為局部檢查，存在局限性，可出現(xiàn)假陰性結(jié)果，此時需完善骨顯像檢查，當(dāng)然全身PET-CT檢查更有意義。關(guān)于PBML治療，Chang等[3]報道12例PBML中，4例未經(jīng)治療，均在1個月內(nèi)死亡；4例CHOP方案治療，中位生存期為13個月；4例分別接受R-CHOP和R-COP（美羅華+環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松）均達(dá)CR。Bhagat等[10]報道1例PBML接受1個R-CHOP療程和7個療程R-CVP，4個療程后達(dá)CR；1例接受8個療程CHOP，治療過程中達(dá)到持續(xù)CR，但停藥2個月后復(fù)發(fā)。Qian等[11]報道1例PBML給予6個療程R-CHOP達(dá)CR。劉慧敏等[7]報道的3例PBML中，1例診斷后2個月死亡，1例接受R-CHOP方案7個療程達(dá)完全緩解（CR），1例RCHOP和R-EPOCH共4個療程達(dá)CR。Yi等[12]報道了1例原發(fā)肱骨的B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，以右側(cè)肘關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、血細(xì)胞減少和脾大起病，無淋巴結(jié)侵犯；PET-CT掃描提示右側(cè)肱骨遠(yuǎn)端的18F-氟脫氧葡萄糖攝取升高，外科手術(shù)切除病灶，術(shù)后病理確診B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，按急性淋巴細(xì)胞白血病方案化療，獲得完全緩解，但4個月后復(fù)發(fā)。上述治療結(jié)果表明，PBML惡性度高，疾病進(jìn)展快，易復(fù)發(fā)，不治療數(shù)月內(nèi)死亡，化療可控制疾病進(jìn)展，甚至達(dá)到完全緩解。但相比單獨化療，給予利妥昔單抗的聯(lián)合化療方法可以達(dá)到CR，且不易復(fù)發(fā)。

目前提出診斷PBML至少應(yīng)包括2個基本條件：（1）單獨的骨髓浸潤；（2）體檢及影像學(xué)資料證實排除顱內(nèi)腫瘤、胸腔及腹腔淋巴結(jié)、肝臟脾臟增大及其他髓外浸潤表現(xiàn)[3]。本文中的患者符合此2個條件，患者行骨髓常規(guī)及活檢明確淋巴瘤骨髓浸潤，行全身PET-CT檢查，除外全身骨髓外部位浸潤，故PBML診斷成立，但因骨髓組織無法行更多免疫標(biāo)記，所以無法進(jìn)一步明確是哪種類型的大B細(xì)胞淋巴瘤。治療上，目前國內(nèi)外報道病例，以R-CHOP方案為主，也有采用R-COP等方案化療，結(jié)果提示以美羅華為基礎(chǔ)的治療方案，效果更佳，不易復(fù)發(fā)[4]。本例患者經(jīng)1次R-CHOP方案化療，達(dá)到骨髓緩解，繼續(xù)2次R-CHOP方案化療，復(fù)查骨髓緩解，之后行3次R-EPOCH方案化療，化療結(jié)束評估疾病緩解?；颊吣壳耙淹；?年，疾病仍處于緩解狀態(tài)，繼續(xù)隨訪觀察。