朱國(guó)權(quán)，歐陽(yáng)偉

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510280

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)顯著增加。研究數(shù)據(jù)表明，甲狀腺癌是當(dāng)前世界上第5大腫瘤，在女性惡性腫瘤患者中占比5%[1]。甲狀腺癌通常分為4種病理類(lèi)型：乳頭狀型（PTC）、濾泡型、未分化型及髓樣型。其中甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型，占85%～90%。PTC的侵襲性較低，預(yù)后較好，10年生存率大約可達(dá)到95%[2]，然而仍有部分患者會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而造成不良預(yù)后。隨著甲狀腺癌基因分子研究水平的不斷提升，目前已發(fā)現(xiàn)多種基因與PTC的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，其中包括BRAF V600E突變、RAS點(diǎn)突變、RET／PTC和PAX8-PPARγ重排等。其中BRAF V600E突變是PTC最常見(jiàn)的一種基因變異，近年來(lái)對(duì)其研究最為深入。多數(shù)研究表明，BRAF基因突變和甲狀腺乳頭狀癌的不良預(yù)后相關(guān)[3-4]，但仍有部分研究質(zhì)疑BRAF基因突變與PTC的相關(guān)性[5]。為此，本文就BRAF V600E突變與PTC的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在進(jìn)一步探討B(tài)RAF V600E突變與甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)系。

1 BRAF V600E突變基因簡(jiǎn)介及其作用機(jī)制

1.1 BRAF V600E突變基因簡(jiǎn)介

鼠類(lèi)肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌基因同源體B1（BRAF）基因突變，迄今為止已經(jīng)有超過(guò)40種類(lèi)型的BRAF基因突變被發(fā)現(xiàn)，其中發(fā)生于第15號(hào)外顯子的1799位點(diǎn)突變的BRAF V600E突變最常見(jiàn)，占所有BRAF基因突變90%以上，同時(shí)也是甲狀腺癌發(fā)生過(guò)程中最常見(jiàn)的遺傳學(xué)事件，在PTC中的發(fā)生率最高，達(dá)29%～83%[3]。

1.2 BRAF V600E突變基因在PTC發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制

BRAF基因是一種原癌基因，是絲裂原活化蛋白激酶通路RAS-RAF-MEK-ERK的一員，在細(xì)胞分化、增殖分裂和生存等過(guò)程中發(fā)揮調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性；參與細(xì)胞形態(tài)的調(diào)節(jié)及細(xì)胞骨架的重分布[6]。BRAF V600E基因突變后將持續(xù)激活RAS-RAF-MEK-ERK通路，解除了下游關(guān)于調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及凋亡信號(hào)的控制，從而導(dǎo)致了腫瘤的形成[7]。有研究在誘導(dǎo)BRAF V600E突變的小鼠試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，伴有BRAF V600E突變的細(xì)胞中，促甲狀腺激素（TSH）會(huì)加強(qiáng)細(xì)胞的侵襲性及基因組的不穩(wěn)定性，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變會(huì)加重促甲狀腺素受體（TSHR）基因的甲基化，導(dǎo)致TSHR沉默或者表達(dá)顯著下降，進(jìn)而使TSH反饋性升高，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[8-9]。BRAF V600E突變還會(huì)誘導(dǎo)鈉-碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體啟動(dòng)子基因的沉默，從而導(dǎo)致鈉-碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體在細(xì)胞膜的表達(dá)顯著減少，同時(shí)還有研究發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變還會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β表達(dá)增加，進(jìn)一步加強(qiáng)PTC的碘抵抗及侵襲性[10-11]。

2 BRAF V600E突變與PTC患者的臨床和病理學(xué)特征的關(guān)系

甲狀腺乳頭狀癌雖然預(yù)后較好，總體生存率較高，但是仍有部分病人預(yù)后較差。因此如何篩查這部分病例是目前臨床上面臨的主要挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@部分病例需要更積極的治療手段，如全甲狀腺切除、中央?yún)^(qū)或側(cè)頸淋巴結(jié)清掃及靶向治療等，一些臨床病理危險(xiǎn)因素已經(jīng)應(yīng)用于甲狀腺乳頭狀癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)后判斷，包括患者的年齡、性別、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外浸潤(rùn)及臨床分期等指標(biāo)，現(xiàn)在就BRAF V600E突變和這些指標(biāo)的關(guān)系進(jìn)行探討。

2.1 BRAF V600E突變與年齡及性別

目前關(guān)于BRAF V600E與PTC患者的年齡及性別關(guān)系爭(zhēng)議較大。有研究顯示，BRAF V600E的突變率為90%，其中伴有BRAF V600E突變的女性患者明顯多于男性患者（P=0.001），同時(shí)患者的年齡和BRAF V600E突變沒(méi)有顯著聯(lián)系[12]。另一項(xiàng)關(guān)于菲律賓人群的研究也表明，伴有BRAF V600E突變的患者中以女性為主，并且年齡偏年輕化（中位年齡為36歲）[13]。在兒童PTC的研究中發(fā)現(xiàn)，BRAF V600E更常見(jiàn)于男童中，與年齡關(guān)系不顯著，但由于該研究樣本量較小，年齡段都集中在兒童及青年期，導(dǎo)致研究區(qū)間太窄[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)在BRAF V600E突變組和BRAF野生組中，兩者患者的年齡、性別差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。

2.2 BRAF V600E突變與PTC組織亞型

甲狀腺乳頭狀癌可以進(jìn)一步分成其他亞型，包括：經(jīng)典型、濾泡亞型、高細(xì)胞亞型、彌漫硬化亞型等，不同亞型的PTC侵襲性有所不同。Lim等[16]在一項(xiàng)納入3130名PTC患者的大樣本的單中心回顧性研究中分析，根據(jù)組織亞型分成3個(gè)亞組：經(jīng)典亞型組、彌漫硬化亞型組、高細(xì)胞亞型組，研究發(fā)現(xiàn)在這3個(gè)亞組中的BRAF V600E突變率分別是：經(jīng)典亞型組（75.3%）、彌漫硬化亞型組（61%）、高細(xì)胞亞型組（40%）；另外在微小甲狀腺乳頭狀癌也有相似文獻(xiàn)報(bào)道，相對(duì)于濾泡亞型來(lái)說(shuō)，BRAF V600E更常出現(xiàn)在經(jīng)典型及高細(xì)胞亞型PTC中[17]。在高細(xì)胞亞型的PTC與BRAF V600E的研究中也發(fā)現(xiàn)，BRAF V600E突變和高細(xì)胞亞型的PTC有顯著相關(guān)性，并且伴有BRAF基因突變的高細(xì)胞亞型PTC將會(huì)表達(dá)更高的侵襲性[18]。

2.3 BRAF V600E突變與多灶性

一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，BRAF V600E突變和多灶性有顯著相關(guān)性（OR=1.22， 95% CI=1.06-1.40）[19]。Shin等[20]也證實(shí)，在濾泡亞型PTC患者中，伴有BRAF V600E突變的患者將更頻繁地出現(xiàn)腫瘤多灶性，并且在經(jīng)過(guò)調(diào)整年齡、性別、腫瘤直徑、可疑超聲因素及促甲狀腺激素水平后，兩者仍有顯著相關(guān)性，從而認(rèn)為BRAF V600E突變狀態(tài)可以作為預(yù)測(cè)腫瘤多灶性的重要指標(biāo)。有韓國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)在多灶性PTC中，如果所有病灶均伴有BRAF V600E突變，將具有更高的侵襲性[21]。同時(shí)也有小樣本的兒童分化型甲癌研究報(bào)道，BRAF V600E和腫瘤多灶性無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[14]。

2.4 BRAF V600E突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

甲狀腺乳頭狀癌常常伴發(fā)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更為常見(jiàn)。Phd等[22]研究發(fā)現(xiàn)，BRAF V600E突變和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性（odds ratio=19;P=0.000 7）；在包含129名微小PTC患者的研究中也發(fā)現(xiàn)，伴有BRAF V600E突變的患者更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而且其中所有出現(xiàn)側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者均表現(xiàn)為BRAF V600E突變[30]。有文獻(xiàn)報(bào)道無(wú)論是單變量分析還是多變量logistic回歸分析，均表明BRAF V600E和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯關(guān)聯(lián)，并且是預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)獨(dú)立因素[19，23-24]。另有學(xué)者則認(rèn)為，BRAF V600E的突變狀態(tài)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移沒(méi)有關(guān)聯(lián)，應(yīng)重新審視BRAF基因突變作為不良預(yù)后指標(biāo)的地位[25]。也有研究報(bào)道，僅在進(jìn)行單變量分析的時(shí)候，BRAF V600E突變才和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著聯(lián)系，多變量分析時(shí)，兩者則無(wú)明顯相關(guān)性[26]。

2.5 BRAF V600E突變與甲狀腺外浸潤(rùn)

甲狀腺外浸潤(rùn)是PTC的重要的預(yù)后不良因素之一，liu等[27]在一項(xiàng)我國(guó)人群的研究中發(fā)現(xiàn)，BRAF V600E突變的存在和甲狀腺外浸潤(rùn)有明顯相關(guān)性，認(rèn)為在我國(guó)PTC人群中，術(shù)前檢測(cè)BRAF V600E突變狀態(tài)有助于預(yù)測(cè)甲狀腺外浸潤(rùn)。在一項(xiàng)PTC患者中BRAF突變定量分析中[28]也發(fā)現(xiàn)了BRAF V600E突變和甲狀腺外浸潤(rùn)呈正相關(guān)。

2.6 BRAF V600E突變與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

甲狀腺乳頭狀癌較少出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后一般較差。Jing等[29]在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組和非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組的對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組的BRAF V600E突變率明顯低于非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組，成人亞組分析得出BRAF V600E突變和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，但是不具有獨(dú)立性。另有文獻(xiàn)報(bào)道，在兒童PTC患者的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)明顯相關(guān)性[14，30]。另有學(xué)者在血清里檢測(cè)BRAF V600E突變的研究中發(fā)現(xiàn)，72名PTC患者中有49名患者伴有BRAF V600E突變（68.1%），其中有3名患者在血清和腫瘤原發(fā)灶中均檢測(cè)到了BRAF V600E突變，并且這3名患者均伴有側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，這可能提示BRAF V600E突變和肺轉(zhuǎn)移存在一定的關(guān)聯(lián)性[31]。

2.7 BRAF V600E突變與臨床分期

據(jù)大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，BRAF V600E突變和較晚的TNM臨床分期有顯著相關(guān)性（尤其是TNM分期III或IV期）[13]；也有部分文獻(xiàn)報(bào)道，BRAF V600E突變和TNM臨床分期無(wú)關(guān)聯(lián)[12，26]。

2.8 BRAF V600E突變與腫瘤直徑

腫瘤直徑的大小也是影響PTC侵襲性的因素之一。有文獻(xiàn)報(bào)道[32]，當(dāng)PTC患者的腫瘤直徑≤20 mm時(shí)，會(huì)有更高BRAF V600E的突變率，在微小PTC患者中，當(dāng)腫瘤直徑為7～10 mm時(shí)，如果此時(shí)伴有BRAF V600E突變腫瘤將會(huì)表現(xiàn)得更具有侵襲性，而且還會(huì)導(dǎo)致鈉-碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體基因和抗甲狀腺素受體抗體基因的低表達(dá)，從而增加了PTC患者的不良預(yù)后。Kim等[33]也證實(shí)，在腫瘤直徑為2～4 cm時(shí)，BRAF V600E突變可以預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；在單因素分析中，當(dāng)腫瘤直徑為0.5～1 cm時(shí)，BRAF V600E也和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性；其它腫瘤直徑時(shí)，BRAF V600E突變和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移沒(méi)有相關(guān)性。一項(xiàng)小樣本的小兒PTC分析中則報(bào)道，BRAF V600E突變和腫瘤直徑無(wú)關(guān)聯(lián)[34]。

2.9 BRAF V600E突變與橋本氏甲狀腺炎

橋本氏甲狀腺炎是一種慢性炎癥，文獻(xiàn)報(bào)道橋本氏甲狀腺炎在PTC人群的發(fā)病率為11.5%～35.9%。一項(xiàng)包含1780個(gè)樣本的研究報(bào)道，橋本氏甲狀腺炎和較低的BRAF V600E突變率相關(guān)，不伴有橋本氏甲狀腺炎的BRAF V600E突變的PTC患者將會(huì)表現(xiàn)出更差的侵襲性，橋本氏甲狀腺炎和BRAF V600E突變的狀態(tài)有助于預(yù)測(cè)PTC的臨床預(yù)后[35]。有研究報(bào)道稱(chēng)，橋本氏甲狀腺炎和BRAF V600E突變呈負(fù)相關(guān)性關(guān)聯(lián)，同時(shí)具有BRAF V600E突變和橋本的PTC患者將會(huì)出現(xiàn)更少的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和甲狀腺外浸潤(rùn)，提示橋本氏甲狀腺炎可能是PTC患者的一個(gè)潛在保護(hù)因素[36]。

3 BRAF V600E突變與PTC患者的臨床預(yù)后關(guān)系

甲狀腺乳頭狀癌一般都有較高的治愈率，10年生存率可達(dá)80%～90%，但是仍然有部分PTC患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，進(jìn)而導(dǎo)致增加PTC的致死率[37]。Xing等[38]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心回顧性研究，該研究包含了2099例患者，中位年齡為45歲，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為36月。其中總BRAF V600E突變?yōu)?8.5%（1017 /2099），同時(shí)1017例伴有BRAF V600E突變的PTC患者中有20.9%（213/1017）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，1082例BRAF V600E突變陰性的患者中有11.6%（125/1082）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，證明了BRAF V600E突變與腫瘤復(fù)發(fā)有顯著相關(guān)性，同時(shí)也通過(guò)大樣本的多中心研究證實(shí)BRAF V600E是預(yù)測(cè)PTC腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。研究通過(guò)對(duì)77例PTC患者長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)研究[39]，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為84.5月，研究表明伴有BRAF V600E突變的PTC患者在隨訪(fǎng)過(guò)程中更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，認(rèn)為BRAF V600E突變明顯增加了PTC患者淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。有研究也表明，BRAF V600E突變和PTC患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，是可以用于預(yù)測(cè)PTC患者復(fù)發(fā)及難治性的獨(dú)立因素，并且在未進(jìn)行甲狀腺全切術(shù)的PTC患者中，如果腫瘤周?chē)恼＜谞钕俳M織出現(xiàn)BRAF V600突變的話(huà)，將會(huì)顯著增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[37，40]。部分學(xué)者認(rèn)為，BRAF V600E突變和PTC的復(fù)發(fā)無(wú)明顯相關(guān)性，不能作為預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。有研究[41]通過(guò)對(duì)233例PTC患者，中位隨訪(fǎng)年齡長(zhǎng)達(dá)7.5年的研究發(fā)現(xiàn)，BRAF突變的狀態(tài)和腫瘤復(fù)發(fā)及患者的無(wú)病生存率均沒(méi)有關(guān)聯(lián)。

Xing等[42]對(duì)7個(gè)國(guó)家13個(gè)研究中心的1849例患者進(jìn)行隨訪(fǎng)及觀察，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為33月，其中BRAF突變陽(yáng)性的患者總體死亡率為5.3%，陰性為1.1%。研究表明BRAF V600E突變明顯增加了PTC患者腫瘤相關(guān)死亡率，但是如何應(yīng)用BRAF V600E突變來(lái)管理PTC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)仍不清楚，需要更進(jìn)一步的研究及調(diào)查。有研究報(bào)道，BRAF V600E突變雖然在短-中期的時(shí)間內(nèi)，會(huì)增加侵襲性和不良后果的風(fēng)險(xiǎn)，但是BRAF V600E突變不能獨(dú)立預(yù)測(cè)PTC患者的不良預(yù)后，因此在臨床實(shí)踐中，不宜把它作為預(yù)后標(biāo)志物[43]。關(guān)于BRAF V600E和PTC患者臨床預(yù)后關(guān)系目前仍爭(zhēng)議較大，需要更進(jìn)一步的研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

4 BRAF V600E突變與影像學(xué)的關(guān)系

影像學(xué)方法是一門(mén)非常重要而且實(shí)用的形態(tài)學(xué)篩查方法，尤其是超聲影像常用于早期篩查PTC。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在濾泡亞型的PTC患者中，BRAF V600E突變與可疑的超聲因素有明顯相關(guān)性，包括腫瘤病灶的明顯低回聲、不規(guī)則的邊界及微小鈣化點(diǎn)等超聲特征[20]。Zhang等[44]對(duì)438例PTC患者的超聲圖像特征和BRAF V600E突變進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，PTC患者的BRAF V600E突變和腫瘤微小鈣化點(diǎn)存在明顯的聯(lián)系，并且同時(shí)伴有橋本氏甲狀腺炎和BRAF V600E突變的腫瘤病灶在超聲上更趨于呈實(shí)性腫塊聲像圖。也有小樣本研究認(rèn)為，BRAF V600E突變和PTC患者的超聲圖像特征無(wú)明顯相關(guān)性，不能用PTC腫瘤病灶的超聲表現(xiàn)來(lái)預(yù)測(cè)BRAF V600E突變的存在與否[45]。另有部分學(xué)者對(duì)PET/CT和BRAF V600E突變的關(guān)系進(jìn)行了研究，Chang等[46]對(duì)108例PTC患者的BRAF突變狀態(tài)和PET/CT病灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）進(jìn)行比較分析，結(jié)果在多變量分析中發(fā)現(xiàn)BRAF V600E和SUVmax值呈獨(dú)立相關(guān)，在腫瘤直徑＞1 cm時(shí)，BRAF V600E突變陽(yáng)性患者的病灶SUVmax值明顯高于BRAF突變陰性患者，同時(shí)也證明了當(dāng)腫瘤病灶SUVmax值＞4.9將提示BRAF V600E突變陽(yáng)性狀態(tài)。

5 BRAF V600E突變與FNA的關(guān)系

超聲引導(dǎo)的細(xì)針穿刺活檢（FNA）是術(shù)前初步診斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的金標(biāo)準(zhǔn)，但仍然有20%～30%的甲狀腺結(jié)節(jié)不能確診。因此，對(duì)于這部分可疑的FNA活檢結(jié)果，急需其它的輔助檢測(cè)來(lái)幫助確診。有研究表明，BRAF V600E突變聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢查將提高FNA活檢靈敏度，從70%提高到85.3%，可以作為傳統(tǒng)FNA活檢結(jié)果的補(bǔ)充診斷方法[47]。Fu等[48]對(duì)312例經(jīng)過(guò)FNA穿刺活檢的患者的BRAF V600E突變狀態(tài)和細(xì)胞學(xué)檢查進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果表明，BRAF V600E突變將使FNA穿刺結(jié)果的靈敏度從80.18%提高至93.83%（P=0.001），準(zhǔn)確度從82.31%提高至92.37%（P=0.005），認(rèn)為術(shù)前FNA細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合BRAF V600E突變將幫助患者得到最優(yōu)化的臨床治療，同時(shí)也可以預(yù)測(cè)不良的臨床病理結(jié)果。甲狀腺結(jié)節(jié)FNA細(xì)胞學(xué)檢測(cè)BRAF V600E突變能提高甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷的準(zhǔn)確性，同時(shí)可能有助于術(shù)前篩選出高危甲狀腺癌病例。

6 BRAF V600E突變與臨床治療的關(guān)系

6.1 BRAF V600E突變指導(dǎo)臨床治療

甲狀腺乳頭狀癌患者目前的治療方法主要有手術(shù)切除、TSH抑制治療及術(shù)后放射性碘治療，其中手術(shù)治療為首選治療也是最重要的治療方法，它將直接影響到后續(xù)治療及患者的長(zhǎng)期預(yù)后。關(guān)于手術(shù)切除的范圍和程度一直存在比較大的爭(zhēng)議，有研究報(bào)道，雖然術(shù)前超聲特征和術(shù)中肉眼觀察可以初步判斷明顯的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，但是這種判斷方法靈敏度較低，因此是否常規(guī)行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃依然不明確[49]。BRAF V600E與PTC的不良預(yù)后相關(guān)，和甲狀腺乳頭狀癌的多項(xiàng)侵襲性因素有關(guān)聯(lián)。石臣磊等[50]通過(guò)對(duì)251例PTC患者研究及術(shù)后隨訪(fǎng)結(jié)果分析得出，BRAF V600E突變是微小PTC復(fù)發(fā)的高危因素，對(duì)于伴有BRAF V600E基因突變的微小PTC，更建議早期手術(shù)切除，對(duì)于同時(shí)伴有BRAF V600E突變和高細(xì)胞亞型的微小PTC患者，初次手術(shù)建議全甲狀腺切除，以降低潛在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。類(lèi)似研究認(rèn)為BRAF V600E突變是預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的對(duì)因素，可以用于指導(dǎo)PTC患者的治療管理，并且作為術(shù)前危險(xiǎn)分層的補(bǔ)充預(yù)測(cè)因素，從而區(qū)分出那些需要密切隨訪(fǎng)、更廣泛的手術(shù)切除范圍及術(shù)后放射性碘治療的患者[51]。Han等[52]對(duì)499例PTC患者的隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，由于伴有BRAF V600E突變的患者具有更高侵襲性的病理特征，因此有更需要進(jìn)行放射性碘治療的必要性。但是，林巖松等[54]對(duì)135例中低危PTC患者進(jìn)行隨訪(fǎng)研究，所有患者均經(jīng)過(guò)雙側(cè)甲狀腺全切術(shù)及術(shù)后放射性碘清甲治療，根據(jù)BRAF突變的狀態(tài)分為突變組及野生組，中危隨訪(fǎng)時(shí)間為2.16年，將碘治療后的血清學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)兩組的治療結(jié)果無(wú)明顯差異性。認(rèn)為對(duì)于術(shù)后中低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的PTC患者，BRAF V600E突變可能不影響放射性碘治療的療效。因此關(guān)于如何運(yùn)用BRAF V600E突變來(lái)進(jìn)行選擇治療方式的意義還不是很明確，仍需進(jìn)一步的研究去證實(shí)。

6.2 BRAF V600E突變與靶向治療

大多數(shù)患者經(jīng)過(guò)規(guī)范手術(shù)治療、TSH抑制治療和術(shù)后放射性碘治療后，預(yù)后情況都較好，然而仍有小部分患者病情繼續(xù)進(jìn)展，失去攝碘能力發(fā)展成了碘難治性分化型甲狀腺癌，這部分患者往往預(yù)后極差，而且嚴(yán)重降低患者的生存質(zhì)量。近年來(lái)，以BRAF為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑的臨床應(yīng)用正在被逐步開(kāi)展，取得了可喜的成果。其中包括以索拉菲尼為代表的多靶點(diǎn)抑制劑和以維羅非尼、達(dá)拉非尼為代表的選擇性BRAF抑制劑[54]。研究報(bào)道，索拉菲尼對(duì)于那些傳統(tǒng)治療無(wú)效的晚期PTC患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)有希望的治療方式。一項(xiàng)關(guān)于417例碘難治性PTC患者和索拉菲尼臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，相對(duì)于安慰劑而言，索拉菲尼可以延長(zhǎng)患者5月（10.8月vs5.8月）的無(wú)進(jìn)展生存期[55]。關(guān)于達(dá)拉非尼研究也表明[56]，伴有BRAF V600E突變的碘難治性PTC患者對(duì)其有更持久的應(yīng)答，中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.3月。

7 BRAF V600E突變與其它突變基因的聯(lián)合

近年來(lái)，隨著甲狀腺癌的基因分子研究不斷深入，越來(lái)越多的突變基因被發(fā)現(xiàn)與甲狀腺癌患者的預(yù)后有著密切關(guān)系，除了BRAF V600E突變外，還有端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶啟動(dòng)子突變、RAS點(diǎn)突變、RET/PTC重組等常見(jiàn)的基因型改變，BRAF V600E又和它們存在怎樣的關(guān)聯(lián)呢？研究表明，BRAF V600E突變和TERT啟動(dòng)子突變共存的PTC將會(huì)表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性，TERT突變還和腫瘤復(fù)發(fā)有明顯的相關(guān)性[57]。Xing等[58]也通過(guò)對(duì)507例PTC患者的研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于BRAF V600E突變或TERT突變單獨(dú)存在而言，兩者共存時(shí)將會(huì)表現(xiàn)更多高危的組織病理特征，而且兩種突變共存的PTC患者的復(fù)發(fā)率高達(dá)68.6%，從而提示BRAF V600E突變和TERT突變同時(shí)存在時(shí)將會(huì)給患者帶來(lái)更差的預(yù)后結(jié)果。關(guān)于BRAF突變、RAS突變及RET重組的研究認(rèn)為，存在BRAF V600E突變聯(lián)合RAS突變或者RET重組突變的PTC患者大多數(shù)都處于較晚的腫瘤分期，提示共存基因突變可能代表腫瘤的異質(zhì)性，并通過(guò)基因劑量效應(yīng)來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)展進(jìn)程[59]。孟超等[60]研究表明，BRAF V600E突變并存RET突變時(shí)提示PTC腫瘤分化差，更易出現(xiàn)實(shí)體亞型等侵襲性較高的病理亞型，有可能增加腫瘤的相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，BRAF V600E突變是甲狀腺乳頭狀癌中最常見(jiàn)的基因變異事件，是PTC患者的侵襲性組織病理特征及不良預(yù)后的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，同時(shí)BRAF V600E突變結(jié)合影像學(xué)檢查對(duì)甲狀腺乳頭狀癌患者的術(shù)前鑒別診斷，以及它對(duì)術(shù)中手術(shù)切除范圍、淋巴結(jié)清掃必要性、術(shù)后放射性碘治療及與其它相關(guān)基因的聯(lián)合均具有非常重要的指導(dǎo)意義，并且以BRAF為靶點(diǎn)的靶向治療逐步運(yùn)用于臨床，也為晚期PTC患者治療帶來(lái)了新的希望。隨著當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的來(lái)臨，基因分子研究水平的不斷提升，對(duì)BRAF V600E急需深入研究，當(dāng)前關(guān)于BRAF V600E還存在很多爭(zhēng)議，需要廣大學(xué)者和研究中心進(jìn)行大樣本的多中心前瞻性研究及驗(yàn)證。