戴兵

（南陽市中心醫(yī)院 普外科，河南 南陽 473009）

化療是晚期胃癌（advanced gastric cancer, AGC）的主要治療手段，其中FLO（亞葉酸鈣+替加氟+奧沙利鉑）和SOX（奧沙利鉑+替吉奧）為常用方案[1-2]。近年來隨著靶向治療的逐漸興起，曲妥珠單抗和厄洛替尼通過選擇性阻斷或抑制基因通路治療AGC取得了顯著療效[3]。胃蛋白酶原1（pepsinogen 1, PG1）是一種反映胃黏膜病變狀態(tài)的標(biāo)志物，是早期胃癌的重要篩查指標(biāo)[4]。但PG1對AGC患者化療聯(lián)合靶向治療的預(yù)測價值目前尚未見報(bào)道。為進(jìn)一步評價PG1對AGC臨床預(yù)后的預(yù)測價值，本研究選擇患者進(jìn)行對比分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年2月—2013年4月于河南省南陽市中心醫(yī)院就診的AGC患者109例。其中，男性52例，女性57例；年齡23～74歲，平均（62.4±1.8）歲；ⅢB期59例，Ⅳ期50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲～＜75歲；②不能進(jìn)行手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移AGC，有可評價的實(shí)體病灶；③表皮生長因子受體-1或人類表皮生長因子受體-2突變，以往未接受化療或無化療禁忌證；④美國東部腫瘤協(xié)作組活動狀態(tài)評分≤2級；⑤預(yù)計(jì)生存時間＞3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血常規(guī)或重要臟器功能異常，合并有感染、發(fā)熱、腸梗阻、腦轉(zhuǎn)移及惡性腫瘤；②孕婦或哺乳期婦女；③無特殊情況中斷化療、失訪；④心、肝、腎等重要臟器功能異常，有幽門螺桿菌根除史，造血功能異常；?；颊呋蚣覍倬栽负炇鹬橥鈺狙芯拷?jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 PG1檢測方法

患者于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血2 ml，分離血清（3 200 r/min離心5 min），迅速置于-80℃冰箱中冷凍待測，通過免疫定量分析儀（QMT 78000，武漢明德生物科技股份有限公司）采用免疫層析法測定血清PG1含量，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3 治療方法

根據(jù)患者的身體狀況和病情綜合考慮分為FLO組和SOX組，分別為53和56例。其中FLO組患者采用化療方案如下：亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000584）+替加氟（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033294）+奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040817）+靶向治療（厄洛替尼）；SOX組患者采用化療方案如下：替吉奧[日本大鵬藥業(yè)有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20090045）+奧沙利鉑]+靶向治療（曲妥珠單抗）。FLO組亞葉酸鈣、替加氟及奧沙利鉑給藥劑量分別為200、600和130 mg/m2，靜脈滴注1次/d；其中第1～5天使用亞葉酸鈣和替加氟，第1天使用奧沙利鉑，同時服用靶向治療藥物厄洛替尼，21 d為1個療程。SOX組口服替吉奧膠囊80 mg/m2，1次/；第1～14天靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2，1次/d；第1天同時靜脈滴注靶向治療藥物曲妥珠單抗（8 mg/kg），21 d為1個療程。

1.4 療效判定

根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[5]，分為完全緩解（complete remission, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）、進(jìn)展（progressive disease,PD），以CR+PR占總例數(shù)比值作為有效率。患者的病例資料均完整，出院后隨訪采用門診、電話方式進(jìn)行，隨訪截止時間為2018年1月31日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）或構(gòu)成比表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

FLO組患者男性26例，女性27例；年齡＞60歲24例，≤60歲29例；治療后CR 17例，PR 28例，有效率為84.91%；ⅢB期31例，Ⅳ期22例。SOX組患者男性26例，女性30例；年齡＞60歲26例，≤60歲30例；CR 18例，PR 30例，有效率為85.71%；ⅢB期28例，Ⅳ期28例。兩組患者在性別、年齡、TNM分期及治療有效率方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.075、0.014、0.791和 0.001，P=0.784、0.905、0.374 和 0.978）。

2.2 PG1對AGC患者生存率的ROC曲線

AGC患者3和5年生存率分別為74.31%（81/109）和21.10%（23/109），血清PG1預(yù)測5年生存率的ROC曲線下面積為0.861（95% CI：0.715，0.903），診斷折點(diǎn)為52.26 ng/ml，敏感性、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為78.61%、81.39%、80.56%和77.52%。見圖1。

圖1 PG1對AGC患者生存率的ROC曲線

2.3 PG1對兩組患者生存率的ROC曲線

FLO組患者3和5年生存率分別為73.58%（39/53）和20.75%（11/53），SOX組患者3和5年生存率分別為 75.00%（42/56）和21.43%（12/56），經(jīng) χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.284和1.993，P=0.327和0.658）。PG1預(yù)測FLO組和SOX組患者5年生存率的ROC曲線下面積分別為0.869（95%CI：0.792，0.963） 和 0.717（95%CI：0.679，0.854）， 經(jīng) χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.953，P=0.031），F(xiàn)LO組和SOX組診斷折點(diǎn)分別為54.43和50.39 ng/ml，F(xiàn)LO組敏感性、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為79.3%、85.4%，80.9%和86.1%，SOX組分別為78.3%、82.9%，83.0%和80.1%，PG1對FLO組治療方案的預(yù)測價值高于SOX組。見圖2。

2.4 3和5年生存、死亡患者的臨床資料比較

AGC患者中3年生存81例患者作為3年生存組，死亡28例患者作為3年死亡組；5年生存12例患者作為5年生存組，死亡97例患者作為5年死亡組。3和5年生存與死亡患者的組織學(xué)分級、PG1比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1、2。

2.5 影響AGC患者生存率的多因素Logistic回歸分析

圖2 PG1對兩組患者生存率的ROC曲線

表1 3年生存和死亡患者的臨床資料比較

續(xù)表1

表2 5年生存和死亡患者的臨床資料比較

以5年隨訪期生存作為因變量，BMI、組織學(xué)分級、脂肪肝及PG1作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明BMI＞24 kg/m2、組織學(xué)低分化、脂肪肝及PG1≤52.26 ng/ml是影響AGC生存率的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響AGC患者生存率的多因素Logistic分析參數(shù)

3 討論

AGC是一種預(yù)后差、死亡率高的惡性腫瘤，該病的發(fā)生與患者的生活飲食習(xí)慣、感染及炎癥等因素密切相關(guān)。臨床上近50%胃癌患者在確診時已為晚期，此時大多數(shù)患者已失去手術(shù)根治的機(jī)會，臨床常采用姑息治療，常用化療為基礎(chǔ)聯(lián)合綜合治療以期改善AGC患者的生活質(zhì)量，延長生存期[6]。奧沙利鉑是目前公認(rèn)的治療AGC最有效的藥物之一，是一種鉑類衍生物，為第3代鉑類化合物，可抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制，促進(jìn)凋亡[7]。有研究顯示，奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和替加氟應(yīng)用于AGC患者具有療效顯著、不良反應(yīng)發(fā)生率較低的優(yōu)點(diǎn)，近年該方法廣泛應(yīng)用于臨床[8]。因此，本研究中FLO組患者化療方案采取該方法，患者經(jīng)治療后有效率為84.91%。而替吉奧具有生物利用度高、不良反應(yīng)發(fā)生率低的特點(diǎn)，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療AGC具有同樣的效果[9-10]。本研究中SOX組患者采用該化療方案，經(jīng)治療后有效率為85.71%，兩組患者的治療有效率無差異，再次驗(yàn)證2種一線治療方案的療效基本一致。此外，靶向治療可進(jìn)一步提高AGC患者的療效，曲妥珠單抗以HER-2基因?yàn)榘悬c(diǎn)，與其結(jié)合阻止其二聚化達(dá)到抑制活化的目的[11]。而厄洛替尼是一種小分子靶向治療藥物，通過阻斷表皮生長因子受體通路達(dá)到抑制癌細(xì)胞增值的目的。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來，篩選敏感人群是臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)和要務(wù)，而目前尚未有生物標(biāo)志物能用于AGC的篩查和預(yù)測。本研究結(jié)果顯示，組織學(xué)分級、PG1對生存率有影響，而多因素Logistic回歸分析則認(rèn)為BMI＞24 kg/m2、組織學(xué)低分化、脂肪肝及PG1≤52.26 ng/ml是影響AGC患者生存率的危險因素。本研究結(jié)果提示PG1可作為胃癌患者的血清篩查指標(biāo)，檢測其在AGC患者中的表達(dá)，不僅可免去患者作胃鏡檢查的痛苦，而且能從側(cè)面反映患者的病情，AGC患者的PG1水平低于健康人群。本研究結(jié)果顯示，AGC患者血清PG1水平臨界值為52.26 ng/ml，但樣本量較低，確切的診斷界值有待進(jìn)一步探索。既往有研究報(bào)道肥胖是AGC的危險因素，且肥胖患者生存期短于正常體重者，脂肪肝可能與AGC患者發(fā)生疾病轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，這些結(jié)論也佐證了本研究結(jié)果[12-13]。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，AGC患者血清PG1水平下降，說明PG1可能參與胃癌的發(fā)展，PG1水平也反映不同化療方案的療效，PG1對FLO組治療方案治療AGC具有較好的預(yù)測價值，但是該治療方案中化療藥物和靶向治療藥物均對PG1的水平產(chǎn)生影響，具體影響的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，以期最終能延長AGC患者的生存期。