陳 美 張淑芳

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院中心實驗室，海南省?？谑?570208，電子郵箱：179011006@csu.edu.cn)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，其在我國的發(fā)病率逐年增高，具有明顯的性別差異[1]。2017年，美國膀胱癌新發(fā)病例約79 030例，膀胱癌死亡病例約16 870例，發(fā)病率在男性癌癥中居第三位[2]。膀胱癌的術(shù)后高復(fù)發(fā)率和耐藥性是影響患者預(yù)后的重要因素[3]， 尋找可靠的生物標記物用于膀胱癌早期診斷，對于膀胱癌的治療和降低復(fù)發(fā)率十分重要。生存素是一種細胞凋亡抑制因子，能夠抑制細胞凋亡并誘導(dǎo)細胞增殖，調(diào)節(jié)細胞周期，支持腫瘤細胞的血管生成，有利于癌癥干細胞存活[4]。目前的研究顯示生存素在多種腫瘤中呈高表達水平。本文就生存素在膀胱癌診斷、治療、預(yù)后及復(fù)發(fā)中的研究進展進行綜述。

1 生存素概述

生存素是由基因BIRC5編碼的相對較小的16.4 kDa蛋白質(zhì)，含有單一的桿狀病毒IAP重復(fù)序列，缺少羧基末端RING指[5]，其有5種不同的剪接異構(gòu)體：野生型生存素、生存素-2B、生存素-3B、生存素-DEx3和生存素-2a，其中野生型生存素是生存素的主要異構(gòu)體[6]。生存素-3B的異位表達可以逃避免疫監(jiān)視從而增強致瘤活性，當其表達被抑制時，通過化學(xué)療法可以徹底根除腫瘤[7]。生存素的5種剪接異構(gòu)體有不同的作用，存在復(fù)雜的調(diào)節(jié)平衡，其在腫瘤發(fā)生和免疫逃避中的具體作用尚未完全被闡明。生存素在成人正常組織中幾乎不表達，但在多種腫瘤中呈高表達，能夠抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖，誘導(dǎo)血管生成，從而增加腫瘤的侵襲能力[8]。

2 生存素在膀胱癌中的表達

生存素在膀胱癌組織中的表達水平高于癌旁組織[9-11]，隨著腫瘤分級和分期的增加，其表達水平也相應(yīng)增加[12-14]。 Chen等[15]研究表明，肌層浸潤性膀胱癌生存素高表達發(fā)生率高于非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)，低分化腫瘤中生存素高表達發(fā)生率高于中分化腫瘤，提示生存素表達與腫瘤分期和分級密切相關(guān)。Wang等[16]研究了138例膀胱癌患者的腫瘤標本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生存素在NMIBC和pT1期腫瘤中均呈高表達。目前檢測生存素在膀胱癌中表達的方法主要有酶聯(lián)免疫吸附法、免疫組織化學(xué)法、逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈式反應(yīng)和化學(xué)發(fā)光免疫分析法等。

3 生存素與膀胱癌的診斷

膀胱鏡檢查結(jié)合尿細胞學(xué)檢查是目前臨床上診斷膀胱癌的金標準，但是膀胱鏡檢查具有侵入性且價格昂貴，對于高分級腫瘤的診斷準確度較低，而尿細胞學(xué)檢查診斷低分級腫瘤的敏感性較低，且存在個體差異[17]。Schmidt等[18]研究發(fā)現(xiàn),膀胱癌尿細胞學(xué)檢查的特異性為98.7%，靈敏性為81.1%，但是對于低分級的膀胱癌患者僅有50%的敏感性。Srivastava等[19]研究表明，與尿細胞學(xué)檢查相比，尿生存素檢查在低分級膀胱癌患者中具有更好的敏感性，而兩者對于高分級膀胱癌患者的診斷敏感性幾乎相同。 Al-Maghrebi等[20]對膀胱移行細胞癌患者的尿液樣品中的生存素mRNA表達情況進行逆轉(zhuǎn)錄實時PCR檢測，以膀胱鏡病理檢查為金標準，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生存素mRNA表達的靈敏度為87.5%，其診斷敏感性優(yōu)于尿細胞學(xué)檢查。還有研究發(fā)現(xiàn)，尿生存素mRNA檢查診斷膀胱癌比尿生存素蛋白質(zhì)檢查具有更高的準確性，但采用酶聯(lián)免疫吸附測定法對尿生存素進行測定，其診斷膀胱癌的靈敏度只有35%[21]。因此，生存素檢測的敏感性和特異性還需進一步提高，或與其他檢測方法和生物標志物聯(lián)合對膀胱癌進行早期診斷。

4 生存素與膀胱癌的治療

生存素在惡性腫瘤和正常組織中的選擇性表達，及其在細胞凋亡和血管生成調(diào)節(jié)中的獨特作用，使其成為膀胱癌的優(yōu)良治療靶標[4，22]。目前生存素用于膀胱癌靶向治療主要有免疫治療和基因治療。

4.1 免疫治療 人類白細胞抗原A24限制性抗原肽Survivin-2B80-88，是由CD8+細胞毒性T淋巴細胞識別的凋亡蛋白家族抑制劑的一員。Tanaka等[23]研究表明，Survivin-2B80-88肽疫苗可以用于治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。然而Makboul等[24]研究發(fā)現(xiàn)，生存素高表達與膀胱鱗狀細胞癌的主要臨床病理學(xué)特征及復(fù)發(fā)無關(guān)，因而不確定Survivin-2B80-88肽疫苗是否也可用于膀胱鱗狀細胞癌。因此，還需要更多的研究來證明Survivin-2B80-88肽疫苗是否可以用于所有膀胱癌類型的治療。

4.2 基因治療 Seo等[25]構(gòu)建了一種具有腫瘤特異性的腺病毒，其在生存素表達的細胞中具有活性，可以靶向選擇生存素啟動子，生存素基因啟動子在膀胱癌細胞中具有高度活性，因此該腺病毒可靶向作用于膀胱癌細胞，而不損害正常細胞。Salzano等[26]使用聚合物膠束將紫杉醇和生存素小干擾RNA共同遞送到卵巢癌和乳腺癌細胞，發(fā)現(xiàn)其能夠逆轉(zhuǎn)侵襲性癌細胞系中的藥物抗性。靶向生存素的小干擾RNA可以克服化療藥物在膀胱癌治療中的耐藥性。基因治療為膀胱癌的治療提供了一個可行的思路，但仍需進一步研究。

5 生存素與膀胱癌的預(yù)后

膀胱癌的發(fā)生和發(fā)展是一個多階段、多因素、多基因的協(xié)同事件，膀胱癌中最常見的類型為NMIBC，判斷其預(yù)后主要是根據(jù)臨床病理學(xué)參數(shù)，如腫瘤分級和分期，但這些參數(shù)對膀胱癌預(yù)后的判別能力較差。Breyer等[27]對233例pTa期尿路上皮膀胱癌標本進行免疫組織化學(xué)染色檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生存素的高表達與pTa期膀胱癌患者的無進展生存期有關(guān)，且生存素過表達是pTa期膀胱癌進展的良好預(yù)測因子。研究發(fā)現(xiàn)[28-29]，膀胱癌組織中生存素表達陽性可以降低患者的無病生存率和癌癥特異性生存率，生存素表達陽性的患者預(yù)后較差。Krafft等[30]研究發(fā)現(xiàn)，生存素與膀胱癌患者總生存期和無進展存活率相關(guān)，是膀胱癌患者總生存期短和無進展存活率低的獨立預(yù)測因子。

6 生存素與膀胱癌的復(fù)發(fā)

膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高，腫瘤復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)移和惡化的可能性增加，導(dǎo)致治療效果和預(yù)后較差。因此，尋找有效評估復(fù)發(fā)風(fēng)險的指標在膀胱癌的治療中至關(guān)重要。

Sun等[10]對78例膀胱移行細胞癌患者進行研究，結(jié)果顯示生存素表達陽性的患者復(fù)發(fā)率明顯高于生存素表達陰性患者。生存素表達陽性預(yù)測復(fù)發(fā)的靈敏度為87.5%，特異度為47.8%，提示生存素的過度表達預(yù)示著膀胱移行細胞癌復(fù)發(fā)的高風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，Livin蛋白、生存素和Caspase-3蛋白在NMIBC中呈高表達，并且這3種蛋白的共表達與腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。Xi等[31]研究表明，在NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)患者中生存素和Livin蛋白的陽性表達率分別為98.3%和91.7%，NMIBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)與生存素及Livin蛋白的高表達相關(guān)，生存素和Livin蛋白高表達的患者具有較短的無復(fù)發(fā)生存期。生存素表達陽性預(yù)示膀胱癌患者有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險[32]，因此，生存素可用于監(jiān)測膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，以便及時采取治療措施。

7 問題和展望

生存素是細胞凋亡抑制劑家族的最小成員，能夠抑制腫瘤細胞凋亡，調(diào)節(jié)細胞周期，促進血管生成，具有腫瘤特異性，與腫瘤細胞的分化增殖及浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。生存素在膀胱癌的診斷、治療、預(yù)后和復(fù)發(fā)中具有重要意義，但是目前檢測生存素的技術(shù)方法還未統(tǒng)一，不同方法檢測的敏感性與特異性差異較大，故需與其他檢測方法和生物標志物一起聯(lián)合應(yīng)用。生存素靶向治療有望改善膀胱癌患者的耐藥性，降低死亡率，提高生存質(zhì)量。隨著對尿生存素與膀胱癌關(guān)系的深入研究，以及尿液檢查的無創(chuàng)性和簡便性，生存素或可為廣大膀胱癌患者的治療提供新思路。