姜婷婷，王融冰， 王憲波， 楊志云， 楊玉英 ，江宇泳

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心 北京市中西醫(yī)結(jié)合感染性疾病研究所 國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝病重點?？?，北京 100015)

輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)，過去曾被稱為早期肝性腦病或亞臨床肝性腦病，1998年第十一屆世界胃腸病大會一致通過將其命名為輕微型肝性腦病[1]。輕微型肝性腦病患者臨床上常無任何肝性腦病表現(xiàn)，一般作息與正常人無異，常規(guī)體檢也無明顯異常，但是在精神運動試驗(如繪圖或數(shù)字連接等試驗)時可發(fā)現(xiàn)其認知能力有不同程度的受損，其智力檢測(尤其是操作能力)常呈陽性表現(xiàn)[2]。輕微型肝性腦病患者若進行高空、機械、駕駛等工種易發(fā)生事故或車禍，如能進行早期診治、調(diào)換工作，則可避免潛在的事故隱患或進一步發(fā)展為顯性肝性腦病，因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷輕微型肝性腦病具有重要的臨床意義。本研究主要總結(jié)歸納了輕微型肝性腦病的主要臨床特征和中醫(yī)證素分布規(guī)律，為早期發(fā)現(xiàn)和診斷輕微型肝性腦病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究采用前瞻性的研究方法連續(xù)調(diào)查2017年6月—2018年6月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心收治的符合納入排除標準的住院肝硬化病人共82例，經(jīng)患者簽署知情同意書并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準

(1)符合西醫(yī)肝硬化診斷標準，肝功能分級為A級、B級和 C級均可;(2)年齡18～75歲之間。

1.2.2 排除標準

(1)具有臨床癥狀的肝性腦??；(2)既往精神異常(比如患有嚴重焦慮、抑郁等)或神經(jīng)系統(tǒng)異常(腦中風后遺癥、帕金森病等)；(3)1個月內(nèi)使用麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制類藥物(其他如降血氨藥或支鏈氨基酸等)；(4)酒精性肝硬化(飲酒量男性>50 g/d，女性>20 g/d)；(5)貧血，血紅蛋白低于90 g/L；(6)水電解質(zhì)酸堿失衡；(7)體溫升高超過37.5℃；(8)由于文化程度和視力等原因不能進行心理智能測試者；(9)伴有嚴重的心肺疾病、腦血管意外和嚴重糖尿病并發(fā)癥患者；(10)妊娠或哺乳期婦女；(11)近2周內(nèi)有上消化道出血的并發(fā)癥。

1.3 研究方法

本研究采用前瞻性橫斷面調(diào)查研究方法，收集實驗室及影像學(xué)檢查的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、肝臟彩超、CT或MRI檢查明確肝硬化診斷及判定有無腹水及血栓，并結(jié)合其臨床資料，對肝臟儲備功能進行分級，包括A、B、C級，結(jié)合有無并發(fā)癥出現(xiàn)分為代償期與失代償期。根據(jù)2013年《中國肝性腦病診治共識意見》[3]，目前國內(nèi)通用數(shù)字連接試驗A(number connection test-A，NCT-A)及數(shù)字符號試驗(digit symbol test，DST)兩項測試方法陽性即可診斷輕微型肝性腦病，其測試結(jié)果要參考相應(yīng)年齡和教育程度的健康對照者的結(jié)果進行判斷。本研究記錄患者的年齡和受教育時間，告知患者研究的相關(guān)事項，簽署知情同意書，給予患者進行心理智能測試，心理智能測試包括NCT-A、DST兩種測試，同一患者由同一主試者一次性完成。具體如下：

NCT-A：將隨機排列的1至25數(shù)字按順序連接起來，如果連接過程中出現(xiàn)錯誤，要立即糾正，并從糾正處繼續(xù)下去，記錄所需的時間，并且包括糾正錯誤所需的時間。異常值> 31.6+0.613x年齡-1.497x受教育時間[4]。

DST：數(shù)字1～9，每一個數(shù)字配合一個固定的符號，接受測試的肝硬化患者根據(jù)每一個數(shù)字及符號的這種相應(yīng)順序，最短的時間內(nèi)在表格中分別填上數(shù)字所對應(yīng)的符號，每填對1格計1分，計算90秒內(nèi)的總得分。異常值<28.9-0.346x年齡+2.659x受教育時間[4]。

為本課題研究需要，課題組參照2011年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會制訂的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》、2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·西醫(yī)疾病部分·肝硬化》，并根據(jù)患者的臨床癥狀及舌脈對患者進行中醫(yī)證素的辨證分型。中醫(yī)證素診斷標準：1.單證標準：虛證診斷標準：參照沈自尹等的《虛證辨證標準》[5]，實證診斷標準：痰證、氣滯證：參照《中醫(yī)證候診斷治療學(xué)》并結(jié)合臨床，血瘀證：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》并結(jié)合臨床判定。

復(fù)證標準：本項研究的復(fù)證標準采用先辨單證，然后將該例患者單證證素相加組成復(fù)證的辦法進行復(fù)證證候判斷標準。中醫(yī)證素辨證由兩名中醫(yī)臨床研究人員共同鑒定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

建立數(shù)據(jù)庫，進行數(shù)據(jù)分析，采用SPSS22.0統(tǒng)計分析軟件處理；數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料采用卡方(χ2)檢驗；計量資料正態(tài)分布采用t檢驗方法進行比較分析，非正態(tài)分布者采用Wilcoxon秩和檢驗，相關(guān)因素分析采用Logistic回歸檢驗。以P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.01為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 輕微型肝性腦病組和非輕微型肝性腦病組計數(shù)資料的比較

調(diào)查了2016年6月—2017年6月90例符合納入及排除標準的住院肝硬化患者，3例患者因個人原因拒絕了進一步測試，5例患者因資料不全而剔除，實際記錄符合納入排除標準的肝硬化患者82例；其中男性患者48例(58.5%)，女性患者34例(41.5%)，年齡28～73歲，平均年齡54.30歲,36例患者被診斷為輕微型肝性腦病，占比43.9%，其余46例被歸為對照組，占比56.1%；將兩組臨床資料進行比較分析發(fā)現(xiàn)：肝硬化輕微型肝性腦病與非輕微型肝性腦病患者均以男性患者居多，輕微型肝性腦病的發(fā)生與性別、肝硬化類型關(guān)系不大(P>0.05)，而與是否為肝硬化失代償期密切相關(guān)(P<0.05)，提示輕微型肝性腦病多發(fā)生于肝硬化失代償期，且肝功能分級B、C級比例明顯高于非輕微型肝性腦病組，見表1。

表1 計數(shù)資料的比較(例)

2.2 輕微型肝性腦病組和非輕微型肝性腦病組計量資料的比較

輕微型肝性腦病患者多發(fā)生于肝硬化失代償期，平均年齡高于非輕微型肝性腦病組(P<0.05)，但受教育程度與非輕微型肝性腦病組并無差異(P>0.05)，表明經(jīng)過校正后的的肝硬化患者的輕微型肝性腦病并未受到教育程度的影響，輕微型肝性腦病組黃疸明顯高于非輕微型肝性腦病組(P<0.01)，白蛋白及血色素水平明顯低于非輕微型肝性腦病組，提示肝硬化輕微型肝性腦病患者平均年齡更大，肝臟儲備功能更差，而與肝臟炎癥程度無關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 計量資料的比較

2.3 輕微型肝性腦病的發(fā)病危險因素

經(jīng)過logistic回歸分析，我們發(fā)現(xiàn)影響輕微型肝性腦病的發(fā)病的危險因素中，最重要的影響因素是PTA和血小板(P<0.05)，提示肝硬化輕微型肝性腦病的發(fā)病與肝臟儲備功能及肝硬化嚴重程度密切相關(guān)，見表3。

表3 logistic回歸分析

2.4 中醫(yī)證素分布規(guī)律

經(jīng)過對82例肝硬化患者的中醫(yī)證素分布規(guī)律分析，總結(jié)出單證患者38例，兩個單證患者30例，三個單證患者14例，其中在單證證候比較中我們發(fā)現(xiàn)，非輕微型肝性腦病的患者氣虛證明顯多于輕微型肝性腦病患者(P<0.05)，見表4。

在兩個單證證候分布中我們發(fā)現(xiàn)，輕微型肝性腦病患者的氣陰兩虛證明顯多于非輕微型肝性腦病患者(P<0.05)，見表5。

表4 單證證候的卡方檢驗(例)

表5 兩個單證證候的卡方檢驗(例)

在三個單證證候分布比較中，輕微型肝性腦病的氣陰兩虛夾瘀證比例較高，而非輕微型肝性腦病患者的氣陰兩虛痰濕證比例較高，但均沒有顯著差異，(P>0.05)，見表6。

表6 三個單證證候的卡方檢驗(例)

3 討論

近年流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者并發(fā)輕微型肝性腦病發(fā)病率較高，國外文獻報道其發(fā)病率約為30%～84%[7-8]，在疾病進展期其發(fā)生率可能更高，本組住院肝硬化患者輕微型肝性腦病發(fā)病率為43.9%，符合文獻報道。國內(nèi)曾崢[9]報道，約40%的MHE將發(fā)展為顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)，可見MHE在肝硬化患者中的患病率是相當高的，如不及早進行干預(yù)，可進一步發(fā)展為臨床型肝性腦病，嚴重影響患者生活質(zhì)量，增加患者死亡率，因此早期診斷早期治療輕微型肝性腦病有著極為重要的臨床意義。本組患者經(jīng)過臨床分析可以看出輕微型肝性腦病多發(fā)生于中老年男性的肝硬化失代償期，具有黃疸偏高，白蛋白、血色素、血小板偏低及凝血時間較長等特點，說明肝硬化輕微型肝性腦病多發(fā)生于肝硬化終末期，肝硬化的程度越重，肝臟儲備功能越差，輕微型肝性腦病發(fā)生率越高，本組輕微型肝性腦病患者肝功能多為B、C級，因此在肝硬化患者中如果發(fā)現(xiàn)肝功能分級為B、C級，應(yīng)該尤其警惕輕微型肝性腦病的發(fā)生，及早進行智力測試，及早發(fā)現(xiàn)輕微型肝性腦病并及時治療，警惕輕微型肝性腦病的發(fā)生。

輕微型肝性腦病屬中醫(yī)學(xué)“郁證”“瘟黃”“臌脹”“失眠”等病證范疇，關(guān)鍵病機為“痰、瘀、毒”互結(jié)，以致“腑氣不通，腦竅蒙蔽”[10]。目前中醫(yī)臨床治療上有強調(diào)瀉實，有用中西醫(yī)結(jié)合等方法：姚春等[11]采用大黃煎劑( 醋制大黃30 g，烏梅30 g) 保留灌腸治療輕微型肝性腦病，在降低血氨、改善NCT方面療效優(yōu)于基礎(chǔ)治療組，認為大黃煎劑保留灌腸治療輕微型肝性腦病經(jīng)濟實惠、安全有效，另外他還用解毒化瘀方對輕微型肝性腦病患者進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)解毒化瘀方能縮短MHE患者NCT-A的時間，且腦電圖治療有效率達84.2%，能顯著提高患者的生存質(zhì)量及改善中醫(yī)證候[12]；商斌儀等[13]應(yīng)用石軍顆粒(石菖蒲15 g，大黃15 g，敗醬草30 g)經(jīng)結(jié)腸途徑治療儀灌腸治療輕微型肝性腦病，認為灌腸給藥可使腸黏膜直接吸收藥物,既不影響療效,又減少了用藥頻度,降低了中藥對胃腸道的刺激。而且經(jīng)結(jié)腸途徑治療儀灌腸可充分擴大藥物與結(jié)腸黏膜的接觸面積,有效清除腸道有害細菌,減輕腸源性內(nèi)毒素血癥，還可通過溫度、流速等的控制,提高灌腸的舒適度,增加患者的耐受性，明顯改善NCT-A及NCT-B水平，療效優(yōu)于對照組。魏蘭福等[14]認為中藥柔肝養(yǎng)陰方聯(lián)合乳果糖療效優(yōu)于對單純中藥組或乳果糖組，既能降低MHE患者的血氨,又能改善MHE患者的智力測驗和生存質(zhì)量。此外，他還使用復(fù)方中藥湯劑聯(lián)合復(fù)合維生素B治療輕微型肝性腦病患者，發(fā)現(xiàn)其能降低血氨，改善肝功能，明顯縮短NCT、DST時間[15]。目前中西醫(yī)結(jié)合治療輕微型肝性腦病取得了一定的進展，但仍存在有多需要努力解決的問題，如輕微型肝性腦病的診斷標準尚未統(tǒng)一，在中醫(yī)治療方面，中藥灌腸可操作性不高，病人不易耐受，臨床研究尚停留在臨床療效觀察上，樣本數(shù)量太小，同時輕微型肝性腦病缺少統(tǒng)一的中醫(yī)證候分型及標準，沒有針對個體化的中醫(yī)治療方案，本組研究對輕微型肝性腦病的中醫(yī)證素分布規(guī)律作了初步探索，然而樣本量仍不足，應(yīng)該作前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究。

輕微型肝性腦病是一種診斷率很低的神經(jīng)認知障礙，它能影響患者的生活質(zhì)量，降低其工作能力。由于無肝性腦病的癥狀和體征，大部分患者對其缺乏認識而忽視治療，進而發(fā)展成顯性肝性腦病，甚至危及生命。因此，無論是醫(yī)生還是患者，都有必要提高對輕微型肝性腦病的認識和重視程度，盡量做到早期診斷、早期治療，以避免其進一步發(fā)展成為臨床型肝性腦病。