鐘玉蘭， 凌莉

1暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣東廣州 510630)； 2南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣東深圳 518100)

腦血管疾病(cerebrovascular disease)指各種原因所致的腦血管病變或血流障礙引發(fā)的腦功能障礙，包括血管閉塞、血管破裂、血管壁損傷或血液成分異常所引起的神經(jīng)功能障礙。顱內(nèi)及頸部的動脈粥樣硬化是缺血性腦血管病的重要危險因素，動脈內(nèi)膜受到物理性、毒性或化學(xué)損傷均可促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成。全球超過550 000人每年被診斷為頭頸部惡性腫瘤，使其成為第6大癌癥類型[1]。放射治療(放療)是對大多數(shù)頭頸部惡性腫瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療，隨著診斷和治療的進(jìn)步及此類患者生存率的提高，人們越來越關(guān)注與成功的癌癥治療相關(guān)的不良長期并發(fā)癥。早在1959年，Thomas等報道了放療相關(guān)的動脈粥樣硬化，研究認(rèn)為放射損傷可導(dǎo)致組織壞死，炎癥所致的內(nèi)皮損傷、內(nèi)膜增生和外膜纖維化，從而加快動脈粥樣硬化形成[2-3]。值得注意的是，頭頸部惡性腫瘤患者局部放療可增加腦血管疾病的發(fā)生，例如霍奇金病患者放療與治療后10年或更長時間的心腦血管事件風(fēng)險顯著增加有關(guān)[4-6]，尤其增加患者腦卒中風(fēng)險[3，7-10]，其發(fā)生可能與血管照射部位的動脈粥樣硬化形成加快、頸動脈狹窄率明顯增高等有關(guān)，然而，血管放射損傷的具體發(fā)生機(jī)制尚待研究。本文對頭頸部腫瘤患者局部放療與腦卒中、頸動脈狹窄及頸動脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)之間的關(guān)聯(lián)性研究進(jìn)行總結(jié)分析，并進(jìn)一步探討可能的發(fā)生機(jī)制，從而揭示頭頸部腫瘤放療相關(guān)的頸動脈損傷治療的可能靶點。

1 頭頸部腫瘤放療與腦卒中關(guān)聯(lián)性研究

Hooning等的隊列研究(平均隨訪時間18年)提出，與普通人群相比，胸部腫瘤行鎖骨下放療后10年卒中風(fēng)險并沒有增高，Woodward等認(rèn)為胸部腫瘤鎖骨下放療不增加治療后10年卒中發(fā)生風(fēng)險，且不增加同側(cè)頸動脈狹窄率[6，11-12]。Hull等[13]的回顧性研究提出霍奇金淋巴瘤放療發(fā)生頸動脈疾病與放療劑量有關(guān)，出現(xiàn)鎖骨下動脈狹窄的低位頸椎平均放射劑量為44 Gy(37～48 Gy)，而未出現(xiàn)者的平均放射劑量為36 Gy(13～76 Gy)(P=0.002)。出現(xiàn)頸動脈疾病的平均放射劑量為38 Gy(30～57 Gy)，未出現(xiàn)者則為36 Gy(13～76 Gy)(P=0.05)。Dorresteijn等[8]研究認(rèn)為早期喉癌及腮腺腫瘤放療后的腦卒中相關(guān)風(fēng)險與年齡和性別匹配、<60歲的患者人群相比高出10倍。Smith等[14]提出在≥65歲的頭頸部癌癥患者中，10年內(nèi)腦血管事件的發(fā)生率33%來自單獨行放療患者，25%來自于手術(shù)治療患者。Huang等[15]進(jìn)行的隊列研究使用基于人群的數(shù)據(jù)集，追蹤7年期間的所有卒中事件，發(fā)現(xiàn)年齡<55歲的年輕頭頸部癌癥患者接受放療、化療或放化療時卒中的風(fēng)險較高，是單獨手術(shù)治療患者的1.8倍。然而與Dorresteijn等[8]的研究相比，腦卒中風(fēng)險明顯低于后者，可能是由于后者缺乏合適的對照組、且使用的是早期的放療方案。

綜合上述，頸動脈放射損傷是導(dǎo)致動脈粥樣硬化、并發(fā)腦卒中的重要危險因素，其與放療劑量及放療間歇期等相關(guān)，鑒于放療的特殊性及發(fā)生卒中的長間歇期性，優(yōu)化早期評估手段、合理的個體化放射治療將有助于早期干預(yù)患者腦卒中發(fā)生，提高患者生存率，改善其生活質(zhì)量。

2 頭頸部腫瘤放療誘發(fā)腦卒中的發(fā)生機(jī)制

2.1 頸部放療與頸動脈狹窄 Brown等[16]的歷史前瞻性隊列研究使用超聲檢查發(fā)現(xiàn)照射側(cè)頸動脈狹窄的發(fā)生率(8/44[18%])高于未照射側(cè)(3/44[7%])，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)，隨著放療后時間間隔的延長，頸動脈狹窄發(fā)生率增加。Shichita等[17]使用腦血管造影技術(shù)發(fā)現(xiàn)放療導(dǎo)致的頸動脈損傷范圍明顯長于無放療史對照組的動脈病變，受累動脈范圍較大，包括頸總動脈及其分支血管，且最嚴(yán)重的狹窄位于遠(yuǎn)端，認(rèn)為頸部放療與動脈粥樣硬化的危險因素致頸動脈損傷具有同樣的發(fā)生率。Li等[18]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者放療致顱外動脈疾病與大腦半球急性缺血性卒中相關(guān)，與首次發(fā)生卒中的無放療史的臺灣患者相比，大動脈疾病導(dǎo)致卒中的發(fā)生率顯著增高。接受頸部放療患者面臨遲發(fā)的彌漫性頸動脈粥樣硬化、多年后出現(xiàn)頸動脈閉塞的風(fēng)險，認(rèn)為頸部放療是致頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素，并且發(fā)現(xiàn)年輕(<60歲)鼻咽癌患者更易出現(xiàn)明顯頸動脈損傷。Chang等[19]的前瞻性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)在使用超聲檢查比較明顯頸動脈狹窄(>50%)的發(fā)生率時，放療組(38/192)高于對照組(0/98)，狹窄率隨放射劑量增加及放療后間歇期延長而增加，并且年輕(<41歲)患者頸部放療后有更明顯的動脈粥樣硬化，他們還發(fā)現(xiàn)女性患者頸動脈狹窄率小于男性。Bashar等[20]分析頸部放療對顱外頸動脈粥樣硬化疾病發(fā)生率的影響相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，頸部惡性腫瘤患者放療后嚴(yán)重顱外動脈狹窄(狹窄率>70%)的發(fā)生率增高，認(rèn)為頸動脈放射性動脈炎加快動脈粥樣硬化及斑塊形成、更易發(fā)生嚴(yán)重的動脈狹窄，引起這類患者腦血管疾病的發(fā)生率增加。

2.2 頸部放射治療與CIMT O′Leary等[21]研究認(rèn)為CIMT與老年人(≥65歲)的無癥狀心肌梗死和卒中的風(fēng)險密切相關(guān)，在考慮心血管事件的傳統(tǒng)危險因素后，IMT甚至對新的心腦血管事件的發(fā)生具有更強的預(yù)測性。Lorenz等[22]關(guān)于CIMT的心血管事件預(yù)測價值的分析中，來自31個隊列研究(總共89 070例)的2次CIMT檢查、平均間隔檢查時間3.6年、并進(jìn)行臨床隨訪，其認(rèn)為CIMT與伴有心血管病高危風(fēng)險因素患者的未來心血管病事件的發(fā)生有關(guān)，然而CIMT在隨訪期內(nèi)隨時間的變化與此類患者未來發(fā)生心血管事件無關(guān)。Dorresteijn等[23]橫斷面研究以患者未照射側(cè)作為對照組，超聲檢查發(fā)現(xiàn)與未照射側(cè)CIMT(平均CIMT為0.83 mm)相比，放療側(cè)(平均CIMT為1.13 mm)明顯增厚，IMT的差異與放療后間歇期持續(xù)時間的長短呈線性相關(guān)(P=0.008)，其他血管危險因素可使這種改變進(jìn)一步加劇。Wilbers等[24]的一項多中心前瞻性隊列研究調(diào)查頭頸部腫瘤患者頸部放療7年后的CIMT的變化及急性缺血性卒中的發(fā)生率，頸部放療引起CIMT增加，照射側(cè)增加的IMT是非照射側(cè)的5倍，然而隨訪2年時未發(fā)現(xiàn)IMT有增加；其他血管疾病危險因素除年齡外與IMT增加無關(guān)。

2.3 放療引起頸動脈內(nèi)膜損傷的可能病理機(jī)制 有研究認(rèn)為放療損害中小血管的機(jī)制是射線輻照引起的、涉及內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞因子和生長因子的炎癥反應(yīng)，直接導(dǎo)致血管壁損傷，包括內(nèi)膜增生、中膜壞死、外膜纖維化和加速動脈粥樣硬化。放射線引起外膜滋養(yǎng)血管閉塞導(dǎo)致頸動脈狹窄，加速動脈粥樣硬化引起血管的廣泛損傷，從漸進(jìn)性動脈狹窄到頸動脈血栓形成，甚至動脈破裂[25-26]。Sams等[27]研究雄性小鼠大血管在輻照9周后行組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，大血管壁內(nèi)膜增生、彈性內(nèi)膜破裂、彈性組織過度增生、細(xì)胞壞死、透明樣增厚、血栓形成和膠原增生，輻射對血管壁成分的直接影響及其誘導(dǎo)的周圍組織纖維化對血管的影響都是促成這些變化的重要因素。Lindsay等[28]研究犬的腹主動脈在射線照射2～48周后行組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，動脈壁彈性內(nèi)膜層斷裂、黏多糖堆積，形成小的內(nèi)膜斑塊或廣泛的內(nèi)膜增厚，在照射后8周或更短時間的動脈壁中觀察到更多小的細(xì)胞性斑塊，其特征為含有豐富的多聚糖胞苷，而在照射后12～48周發(fā)現(xiàn)斑塊中含有大量膠原沉積和細(xì)胞間纖維，而細(xì)胞性斑塊較少。輻照部位的動脈粥樣硬化程度明顯比非輻照部位嚴(yán)重，并且動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度隨時間的增加而增加，射線照射后可選擇性地引起彈性內(nèi)膜損傷，進(jìn)而引起內(nèi)膜纖維化和斑塊的發(fā)生、發(fā)展。Zidar等[29]研究頸部放療患者的頸內(nèi)動脈組織學(xué)改變時提出頸內(nèi)動脈外膜滋養(yǎng)血管損傷是導(dǎo)致大動脈血管病變發(fā)展的重要機(jī)制，對滋養(yǎng)血管的損傷和由此引起的動脈壁缺血性病變，是區(qū)分放射性動脈損傷和自發(fā)動脈粥樣硬化的形態(tài)學(xué)特征。

綜上所述，放療可作為獨立危險因素，導(dǎo)致頸動脈滋養(yǎng)血管損傷、頸動脈局部缺血性病變引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)、加速動脈粥樣硬化形成，CIMT增加、頸動脈狹窄，隨著放射劑量的增加及放療后間歇期的延長，頸動脈內(nèi)中膜進(jìn)一步增厚及動脈狹窄程度增加，增加腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。

3 頭頸部腫瘤放療誘發(fā)腦卒中發(fā)生的預(yù)防和治療方法

Addison等[30]的一項回顧性研究使用他汀類藥物對頸部放療后卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)風(fēng)險的影響，超過1 000例接受放療的頭頸部腫瘤患者中，接受他汀類藥物治療的患者缺血性腦卒中和TIA主要終點事件發(fā)生率降低，缺血性腦卒中發(fā)生率降低了50%以上，即使校正了卒中傳統(tǒng)危險因素、輻射劑量和排除晚期癌癥患者后仍存在這一結(jié)果。Fokkema等[31]認(rèn)為對于嚴(yán)重頸動脈狹窄(狹窄程度>70%)患者，頸動脈支架成形術(shù)(CAS)和頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)是可行的血管重建技術(shù)，但并不支持首選血管重建治療，因其存在血管再狹窄及引發(fā)腦血管疾病的風(fēng)險，在頸部放療致頸動脈狹窄后患者是否考慮血管重建治療及選擇何種方式，應(yīng)根據(jù)具體情況而定。全面評估頭頸部腫瘤局部放療患者的血管危險因素如血脂、血糖、血壓及吸煙史等，個體化放療方案治療及其他血管危險因素的及早干預(yù)，定期行頸動脈彩超檢查，觀察CIMT及官腔狹窄情況，做好腦血管疾病一級預(yù)防處理，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重頸動脈狹窄時根據(jù)具體情況合理選擇最佳治療方式。

放療是局灶性頭頸部腫瘤的常規(guī)治療方法，提高了此類患者的生存率，同時也增加了放療后長期并發(fā)癥的發(fā)生率。放療導(dǎo)致動脈壁損傷，引起動脈內(nèi)膜增殖、中膜壞死及外膜滋養(yǎng)血管受損引起外膜纖維化，并加速動脈粥樣硬化的形成，引起頸動脈內(nèi)中膜增厚、動脈狹窄及增加腦卒中風(fēng)險。由于放療致血管動脈粥樣硬化形成過程的復(fù)雜性及其他血管危險因素的相互作用，因CIMT與其他血管危險因素及其終點事件的發(fā)生所具有的相關(guān)性，其仍然是一個非常適用的檢測指標(biāo)。尋求更好的治療手段，采用新的放療技術(shù)如強度調(diào)控放射治療(IMRT)和容積強度調(diào)制弧線等、降低局部損傷，并綜合管理其他血管相關(guān)危險因素，對這類患者進(jìn)行監(jiān)管，長期隨訪，定期行頸動脈彩超、血管造影等檢測CIMT及早期發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄并根據(jù)具體情況選擇個體化方案進(jìn)行早期干預(yù)，以提高患者的生存質(zhì)量。