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南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)外科(廣東廣州 510515)

原發(fā)性肺癌是我國發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤[1]。近年來，隨著基因突變檢測進(jìn)展及相應(yīng)靶向藥物的研發(fā)，肺癌患者生存期明顯延長，在疾病進(jìn)程中30%～50%肺癌患者出現(xiàn)腦部轉(zhuǎn)移[2]，10%～15%的肺癌患者初診時即伴有腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移瘤患者常伴有嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙，生活質(zhì)量顯著降低，未經(jīng)治療平均生存期僅2個月左右。因此腦轉(zhuǎn)移瘤的治療一直是臨床重點關(guān)注的問題。在肺癌患者群體中，非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)約占85%[3]。NSCLC也是最常見腦轉(zhuǎn)移瘤的病理類型。研究發(fā)現(xiàn)在東亞人群中，肺腺癌患者表皮生長因子受體(epilermal growth factor receptor,EGFR)突變率達(dá)50%，高于歐美人群[4]。近年來隨著靶向藥物研發(fā)不斷推陳出新，驅(qū)動基因陽性的晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療取得巨大進(jìn)步，患者生存期顯著延長。

1 基因檢測在NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的重要性

無論是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移為首發(fā)診斷，還是已確診NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者均應(yīng)明確分子病理診斷。目前與靶向治療有關(guān)的基因檢測主要為EGFR、間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因和ROS融合基因，隨著二代測序技術(shù)的進(jìn)步，全外顯子基因檢測已開始在臨床應(yīng)用，不斷有新的突變位點被發(fā)現(xiàn)，靶向藥物研發(fā)更新迅速[5]。目前EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)以及ALK抑制劑已廣泛用于驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者的治療，顯著延長了患者的生存期，并在腦轉(zhuǎn)移瘤患者中也顯示出明顯效果，不僅可以預(yù)防和推遲腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，還可以緩解已經(jīng)轉(zhuǎn)移的病變。NSCLC的患者均應(yīng)進(jìn)行EGFR敏感突變/ALK融合分子檢測，是應(yīng)用靶向藥物治療的前提。

EGFR典型突變?yōu)閷KI敏感的外顯子19缺失和外顯子21 L858R點突變，而外顯子18 G719X、20 S768和21 L861Q的非典型突變對TKI治療也具有敏感性，外顯子20的 T790M 突變與 EGFR-TKI 獲得性耐藥有關(guān)[3]。

ALK融合基因突變率低，約占肺腺癌患者的5%，在同一患者中與EGFR無交集。棘皮動物微管相關(guān)樣蛋白4(EML4)和ALK重排為最常見的基因突變類型[3]。ROS基因融合與ALK相似，ALK靶向藥物治療同樣有效。

目前新的非典型突變位點及靶向藥物仍在不斷發(fā)現(xiàn)，肺腺癌靶向治療逐漸步入精準(zhǔn)時代[5]。

然而在許多實體瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤中，可觀察到來源于原始祖細(xì)胞的多向性亞克隆細(xì)胞分支進(jìn)化，分支進(jìn)化導(dǎo)致顯著的基因異質(zhì)性。從原發(fā)腫瘤單一位置的活檢可能導(dǎo)致采樣偏倚,同時原發(fā)腫瘤突變的信息也不能精確反映腦轉(zhuǎn)移瘤的突變情況[6-7]。

在一組86例腦轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)腫瘤全外顯子測序配對研究中，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)腫瘤具有共同祖系，但獨立進(jìn)化，53%的腦轉(zhuǎn)移瘤基因突變與原發(fā)病灶不一致[7]。另一組針對肺腺癌和腦轉(zhuǎn)移的EGFR及KRAS突變配對比較研究觀察到26.5%患者EGFR突變在原發(fā)病灶和腦轉(zhuǎn)移位點不一致，39.6%患者KRAS突變不一致[8]。

盡管外周病變可以通過系列活檢動態(tài)監(jiān)測腫瘤克隆動力學(xué)變化，在腦轉(zhuǎn)移瘤中通過實時監(jiān)測腫瘤克隆變化并不可行。近年隨著腦脊液及血液循環(huán)DNA檢測開展，腦脊液的液體活檢動態(tài)監(jiān)測腦腫瘤的基因突變逐漸得到重視。Pentsova等[9]在腦腫瘤患者腦脊液測序研究中，1例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者原始腫瘤突變?yōu)镋GFR外顯子21 L858R點突變，在接受厄洛替尼靶向治療37個月后肺部進(jìn)展，肺部復(fù)發(fā)腫瘤檢測為EGFR T790M突變，經(jīng)奧希替尼治療2月后，原腦部轉(zhuǎn)移進(jìn)展，腦脊液二代測序檢測結(jié)果為KRAS G12A 19%，EGFR L858R 65%。因此在腦轉(zhuǎn)移瘤初發(fā)及治療后進(jìn)展期，腦轉(zhuǎn)移部位與原發(fā)病灶部位基因表型均存在異質(zhì)性，有條件患者可考慮進(jìn)行腦脊液的基因監(jiān)測。

腦轉(zhuǎn)移瘤治療時腫瘤組織基因檢測可以更有效地指導(dǎo)臨床藥物選擇，由于腦轉(zhuǎn)移瘤組織標(biāo)本獲取有一定困難，腦脊液的液體活檢具有重要價值，腦脊液循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)比外周血ctDNA更準(zhǔn)確反映肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶的分子特征，尤其在腦膜轉(zhuǎn)移的診斷和治療中有重要價值。

魯西的含氨基酸液體肥含多種游離態(tài)氨基酸，促進(jìn)根系分化，加速根系發(fā)育，培育壯苗，促進(jìn)插枝生根，提高存活率。而液鈣、氨基鈣葉面肥富含活性鈣，防止裂果效果明顯，在蔬菜和水果的結(jié)果期十分有效。提高作物的免疫力，抗外界不利影響能力，利用率100%。

研究表明，腦轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)病灶基因突變具有異質(zhì)性，而且在靶向藥物治療過程中可出現(xiàn)獲得性突變，出現(xiàn)靶向藥物耐藥，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，因此治療過程中持續(xù)性基因突變監(jiān)測在指導(dǎo)臨床治療方面具有重要意義。

2 靶向藥物在NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的作用

傳統(tǒng)的腦轉(zhuǎn)移瘤治療主要依賴手術(shù)、化療、全腦放療和立體定向放射治療(SRS)，手術(shù)治療主要針對高顱壓危及生命或有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的單一腦轉(zhuǎn)移瘤患者。由于血腦屏障的原因，化療藥物腦組織滲透性較差，限制了化療藥物對腦轉(zhuǎn)移瘤的治療效果。近年來隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，肺癌基因組突變研究取得顯著進(jìn)展，相應(yīng)的靶向藥物治療在驅(qū)動基因陽性的肺癌和腦轉(zhuǎn)移患者中取得顯著效果，晚期NSCLC進(jìn)入基因型引導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療時代。

2.1 EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療 EGFR靶向藥物是表皮生長因子酪氨酸激酶小分子抑制劑(EGFR-targeting tyrosine kinase inhibitors TKIs)，通過阻斷EGFR信號通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，已成為EGFR突變NSCLC的一線治療方式。目前在國內(nèi)上市的第一代EGFR靶向治療藥物有厄洛替尼、吉非替尼及埃克替尼；第二代有阿法替尼；第三代為奧西替尼。

EGFR-TKI具有小分子量特性，然而由于它們與藥物外向轉(zhuǎn)運蛋白親合作用，導(dǎo)致一代和二代TKI在腦脊液中濃度較低。但是在腦轉(zhuǎn)移瘤患者，由于血腦屏障礙的破壞，可使TKI血腦屏障礙透過率增加。EGFR-TKI對腦轉(zhuǎn)移瘤靶向治療已顯示出明確療效，可以顯著延長無進(jìn)展生存期。對于EGFR突變的NSCLC無癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤，單純靶向治療就可以獲益。

3個Ⅱ期臨床研究報道采用一代EGFR-TKI(厄洛替尼和吉非替尼)一線治療伴EGFR突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移，客觀緩解率為58.3%～87.8%，中位生存時間為15.9～21.9個月[10-12]。

國內(nèi)學(xué)者進(jìn)行的多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究，比較了國產(chǎn)?？颂婺岷腿X放療聯(lián)合化療對伴EGFR突變的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的療效，患者納入標(biāo)準(zhǔn)為首次接受靶向治療或放療，至少3個腦轉(zhuǎn)移瘤病灶，主要觀察終點是顱內(nèi)無進(jìn)展生存期。研究共納入176例患者，85例服用埃克替尼，另外91例行全腦放療及同步或序貫化療4～6周期，全腦放療組18例中途退出，最終73例納入分析。研究結(jié)果表明，服用?？颂婺峄颊咧形粺o進(jìn)展生存期為10.0個月，而全腦放療組為4.8個月，對于伴有EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，埃克替尼治療可顯著延長無進(jìn)展生存期[13]。

阿法替尼是第二代EGFR-TKI靶向藥物，2013年在美國被批準(zhǔn)用于EGFR突變進(jìn)展期NSCLC的一線治療。但是臨床前研究顯示，阿法替尼在腦內(nèi)濃度較低，在臨床使用劑量中腦與血漿濃度比<0.36[14]。在Ⅲ期臨床試驗LUX-Lung 3和LUX-Lung 6亞組分析結(jié)果顯示，與化療對比，阿法替尼可顯著改善全身客觀緩解率，對研究中包含的基線無癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤患者亞組分析(LUX-Lung 3，35例；LUX-Lung 6，46例)，均顯示出無進(jìn)展生存率的改善趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(LUX-Lung 3： 11.1vs5.4個月，[HR]=0.54,P=0.1378；LUX-Lung 6：8.2vs4.7月, HR=0.47,P=0.106 0)[15]。阿法替尼中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)有待進(jìn)一步研究。

一代和二代EGFR-TKI一線靶向治療面臨的主要挑戰(zhàn)是獲得性耐藥的產(chǎn)生。盡管EGFR治療抵抗有多種原因，50%以上的病例獲得性耐藥是由于EGFR T790M突變所致。第三代EGFR-TKI靶向藥物奧希替尼是不可逆EGFR的抑制劑，對EGFR-TKI敏感型及T790M耐藥突變均有顯著效果。在臨床前研究中，在小鼠腦內(nèi)與吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼比較，奧希替尼腦內(nèi)濃度更高，腦/血漿Cmax比值為 3.41，腦內(nèi)Cmax濃度為2.78 μmol/L，在非人靈長類腦組織中奧希替尼也有較高濃度[14]。

在AURA3Ⅲ期臨床研究中，在入組的包括腦轉(zhuǎn)移瘤在內(nèi)的EGFR突變的NSCLC患者中，與化療組相比較，奧希替尼療效顯著。在亞組分析中，伴有腦轉(zhuǎn)移的患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)客觀緩解率為70%，而化療組僅為31%。奧希替尼組中位中樞神經(jīng)系統(tǒng)無進(jìn)展生存期顯著延長，為11.7個月；而培美曲塞組為5.6個月(P=0.004)。

近期發(fā)表的FLURA研究對比了奧希替尼和標(biāo)準(zhǔn)吉非替尼和厄洛替尼靶向治療在EGFR突變的NSCLC中的作用，在所有亞組中，采用奧希替尼治療的患者無進(jìn)展生存期顯著延長，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移亞組，奧希替尼治療無進(jìn)展生存期為15.2個月，而一代靶向藥物治療組為9.6個月[16]。

奧希替尼已被NCCN指南推薦為EGFR突變NSCLC一線治療，以及厄洛替尼、吉非替尼治療后進(jìn)展的T790M陽性患者的二線治療。

2.2 ALK重排的NSCLC的靶向治療 ALK陽性的NSCLC患者群體較小，大多數(shù)為年輕、無吸煙史的的患者，通常對EGFR-TKI抵抗。30%～70%的ALK陽性的NSCLC患者將發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移[17]。國內(nèi)上批準(zhǔn)上市的ALK陽性靶向治療藥物目前只有兩種，一代的克唑替尼，二代的塞瑞替尼已于2018年5月獲批在國內(nèi)上市。

第一代ALK抑制劑-克唑替尼2011年被FDA批準(zhǔn)治療ALK陽性的局部或轉(zhuǎn)移的NSCLC?？诉蛱婺嵫X屏障通透性不高，在腦脊液中濃度較低[18]，但它對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶仍有明顯效果。在PROFILE 1014針對ALK陽性NSCLC Ⅲ期臨床研究中，克唑替尼治療與化療對比，伴有腦轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存期顯著增加，克唑替尼為9.0個月，化療組為4.0個月[19]。在PROFILE 1005 及 1007臨床研究中，克唑替尼對前期未治療的ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療后，中位顱內(nèi)進(jìn)展時間為7個月，對前期曾行放射治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，中位顱內(nèi)進(jìn)展時間更長，為13.2個月[20]。表明克唑替尼對腦轉(zhuǎn)移瘤有明顯作用，但同時也存在獲得性耐藥導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展。

二代的ALK TKI塞瑞替尼(Ceritinib)和阿來替尼(Alectinib)具有較好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)通透性，具有比克唑替尼優(yōu)越的療效，已被美國FDA批準(zhǔn)用于克唑替尼治療失敗的ALK陽性的NSCLC患者。

塞瑞替尼與克唑替尼相比，具有更強的ALK抑制作用，是克唑替尼的20倍。塞瑞替尼一線治療評估在開放標(biāo)簽的隨機對照Ⅲ期臨床研究ASCEND-4進(jìn)行，局部進(jìn)展患者以及無癥狀或穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移瘤被納入研究。從2013年8月至2015年5月，376例患者被隨機分配到塞瑞替尼組和化療組。在基線病例中，121例患者伴有腦部轉(zhuǎn)移，塞瑞替尼組無進(jìn)展生存期為16.6個月，化療組為8.1個月。在44例可監(jiān)測的腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，塞瑞替尼組客觀緩解率為72.7%，化療組為27.3%[21]。這個結(jié)果支持即使無腦部放療，腦轉(zhuǎn)移瘤患者仍可從靶向治療中獲益。

阿來替尼是高選擇性ALK抑制劑，對系統(tǒng)病變及腦轉(zhuǎn)移瘤均顯示出顯著效果。在ALEX Ⅲ期臨床試驗中，對阿來替尼和克唑替尼治療進(jìn)行隨機對照研究，阿來替尼組客觀緩解率為82.9%，克唑替尼組為75.5%；而在腦轉(zhuǎn)移瘤亞組，阿來替尼客觀緩解率為81%，克唑替尼組為50%；中樞完全緩解獲益分別為38%和5%；中樞神經(jīng)系統(tǒng)中位緩解持續(xù)時間阿來替尼組為17.3個月，克唑替尼為5.5個月，表明阿來替尼在腦轉(zhuǎn)移瘤患者治療中更具優(yōu)勢[22]。2017年11月美國FDA已批準(zhǔn)阿來替尼用于ALK陽性的NSCLC的一線治療。

3 靶向治療聯(lián)合全腦放療及SRS時機及臨床意義

隨著二代、三代靶向藥物不斷推出，透過血腦屏障的藥物濃度增加，對腦轉(zhuǎn)移瘤顱內(nèi)緩解率明顯提高，驅(qū)動基因陽性NSCLC無癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤先期靶向治療延緩和推遲放療已形成共識[23-24]。

在BRAIN 三期臨床試驗中，結(jié)果顯示一線靶藥物?？颂婺嵩陲B內(nèi)無進(jìn)展生存優(yōu)于全腦放療，中樞緩解率分別為67%和41%，總體生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。在另一項EGFR-TKI附加全腦放療與單獨應(yīng)用EGFR-TKI比較的臨床研究結(jié)果顯示，附加全腦放療與單獨應(yīng)用EGFR-TKI并無明顯生存獲益，顱內(nèi)無進(jìn)展生存差異也無統(tǒng)計學(xué)意義[25]。由于靶向藥物應(yīng)用后患者生存期顯著提高，全腦放療后認(rèn)知障礙等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥明顯增加，患者生存質(zhì)量較差，延遲全腦放療有重要臨床價值。

但腦轉(zhuǎn)移瘤一線靶向藥物治療仍面臨部分患者顱內(nèi)緩解不佳及治療過程中顱內(nèi)進(jìn)展等無法回避的問題。單用靶向藥物治療可推遲或延后全腦放療的時間，但放射治療介入的時間和治療順序目前仍存在爭議。

已有許多研究報道先期顱內(nèi)放療可以改善顱內(nèi)疾病控制率和生存時間，放射治療可以使血腦屏障通透性增加，有利于提高靶向藥物在腦組織濃度；同時靶向藥物對放射治療具有增敏作用，又利于提高放射治療腫瘤控制率[20]。兩者如能恰當(dāng)?shù)亟Y(jié)合，對患者獲益可能更大。

在一項多中心回顧性分析研究中，納入6家中心351例EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，排除事先使用靶向藥物、獲得性耐藥突變、全腦放療和SRS后不能使用靶向藥物及不能隨訪的患者?；颊叻譃槿X放療后靶向治療(n=120)、SRS后靶向治療(n=100)以及先期EGFR-TKI靶向治療后在顱內(nèi)病變進(jìn)展時再行SRS或全腦放療(n=131)3組。先期SRS組總生存期最長，為46月；全腦放療組生存期為36個月；初始TKI組為25個月。多變量分析顯示先期放射治療與生存期改善顯著相關(guān)[26]。

在Magnuson等[27]先期厄洛替尼與前期放療加靶向治療對NSCLC腦轉(zhuǎn)移的影響研究顯示，先行EGFR-TKI治療延期SRS或全腦放療組總生存期較低。先期SRS生存期最長，達(dá)58.4個月，先期TKI組總生存期為19.4個月。顱內(nèi)病灶無進(jìn)展生存先期放療組為37.9個月，厄洛替尼靶向治療組為10.6個月。

由于靶向治療后患者生存期延長，超過半年以上很常見，全腦放療的不良反應(yīng)表現(xiàn)更為明顯，患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。而SRS結(jié)合EGFR-TKI治療對認(rèn)知功能影響較小[28]。因此驅(qū)動基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移采用SRS結(jié)合靶向治療，推遲或避免全腦放療可使患者獲益最大化，生存質(zhì)量顯著提高。

在筆者臨床治療中觀察到多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤經(jīng)靶向藥物治療后，轉(zhuǎn)移灶數(shù)量明顯減少，顱內(nèi)進(jìn)展多位于原始轉(zhuǎn)移灶部位，而且大多為寡進(jìn)展病灶，有利于SRS，從而可以避免全腦放療。

目前SRS與靶向藥物治療相結(jié)合對NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療優(yōu)勢已逐漸顯現(xiàn)，靶向藥物一線治療不應(yīng)教條地禁錮于無癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤，與放射治療嚴(yán)格分離，應(yīng)根據(jù)患者病變大小、數(shù)量、全身情況綜合考慮，選擇最有效而且不良反應(yīng)最低的個體化治療方案。

對于單發(fā)或寡轉(zhuǎn)移灶可采用SRS與TKI治療同步進(jìn)行，有利于盡快消除轉(zhuǎn)移病灶，防止局部進(jìn)展，同時還可以防止顱內(nèi)遠(yuǎn)隔部位新發(fā)轉(zhuǎn)移。

對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，也可以先行靶向藥物治療，治療過程中嚴(yán)密觀察腫瘤顱內(nèi)緩解情況，如果局部病灶緩解不明顯或寡進(jìn)展，可局部及時行SRS，如果廣泛進(jìn)展，則需進(jìn)行全腦放療。

如果多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，其中少部分病灶較大，可同步僅針對部分較大病灶行SRS治療，可迅速控制腫瘤，緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，同期應(yīng)用靶向藥物治療，對其余較小病灶也具有良好的控制作用。目前隨著SRS技術(shù)的進(jìn)步，多發(fā)腦轉(zhuǎn)移治療時間較過去明顯縮短，腦轉(zhuǎn)移瘤SRS治療已不再局限于1～4個病灶，放射外科的并發(fā)癥與總治療體積相關(guān)，而與病灶數(shù)量無顯著相關(guān)性[29]。

Yomo等[30]對一組EGFR突變NSCLC患者治療回顧性分析研究，先行SRS后靶向藥物治療的患者生存期與無基因突變患者相比顯著延長，并且顱內(nèi)遠(yuǎn)隔部位復(fù)發(fā)率較低，局部腫瘤控制率較高。靶向治療對SRS可能具有協(xié)同作用，先期行SRS治療可能對患者生存有益。但目前報道的病例數(shù)均較小，并且缺少前瞻性隨機對照研究，應(yīng)進(jìn)一步完善SRS與靶向藥物一線治療的臨床研究。

驅(qū)動基因突變時代，NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療模式已發(fā)生改變，存在著多種治療模式的選擇。由于分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，NSCLC基因新的突變位點不斷被發(fā)現(xiàn)，新的靶向藥物研發(fā)及進(jìn)入臨床應(yīng)用速度加快，顯示出良好的血腦屏障通透性及顯著臨床療效，已開始用于腦轉(zhuǎn)移瘤一線治療，為NSCLC患者治療帶來希望的曙光。