段淼 陳鈺 張竹花* 金征宇 王怡寧

甲狀腺相關性眼?。╰hyroid associated orbitopathy,TAO）是一種發(fā)病機制尚不明確的自身免疫性疾病，約85%的TAO由Graves病引起，故TAO又稱 Graves眼病（Graves’ophthalmopathy,GO），但其他甲狀腺疾病如橋本氏甲狀腺炎和甲狀腺功能正常者亦可導致TAO[1]，所以嚴格意義上講兩者并不完全等同。Graves病一般指彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進癥，多達50%的Graves病病人在確診后一年內甚至幾十年內發(fā)展成GO，是Graves病常見的甲狀腺腺外表現(xiàn)和并發(fā)癥。GO現(xiàn)為成年人發(fā)病率最高的眼病之一，也是常見的致盲性眼眶疾病。GO的年發(fā)病率達0.02%～0.05%，女性發(fā)病率較高，男女比例約為1∶5[2]。GO臨床表現(xiàn)主要為不同程度的眼部損害癥狀，嚴重者影響視力[3]，若不及時診斷治療或采用不合適的治療方法，不利于眼部癥狀的恢復[4]。因此，臨床上及時確診并采用正確的治療措施極為重要。

Wiersinga等[5]提出GO最佳治療方案的選擇取決于其活動狀態(tài)和癥狀嚴重程度。GO有2個基本病程階段，早期活動期和晚期非活動期（穩(wěn)定期）?；顒悠谘鄄苛馨图毎櫋⒊衫w維細胞活化，微循環(huán)改變；非活動期眶內脂肪積聚，眼外肌纖維化。1989年Mouritis等[6]提出將臨床活動評分（clinical active score，CAS）作為評估GO活動性的常用臨床方法，缺點是過于主觀[7]。對于GO癥狀嚴重程度，歐洲Graves眼病組（EuropeanGroupofGraves’Orbitopathy，EUGOGO）將其分類為輕度、中度至重度和視力損害。對于輕度活動性疾病和非活動性疾病，采取觀察或局部治療措施就足夠了；對于中度至重度和活動性疾病，首選靜脈注射糖皮質激素治療；一旦中度至重度疾病轉變?yōu)榉腔顒有裕ǔＰ枰诩膊》€(wěn)定后進行手術治療[8]。

影像檢查作為GO重要的輔助檢查，可以觀察眼外肌、視神經及球后脂肪等結構，有助于排除其他眼眶疾病，同時具有評估眼眶軟組織和骨結構的優(yōu)點，可以為手術提供解剖信息，這些都是實驗室檢查及其他臨床檢查不具有的特點。特別是MRI能發(fā)現(xiàn)GO早期不明顯的炎癥反應，有助于GO的診斷，可用于評估活動性分期、監(jiān)測病情以及預測療效反應，為臨床治療提供決策，其在GO診治方面應用越來越廣泛。現(xiàn)就MRI在GO診治方面的研究進展做一綜述。

1 GO的影像檢查方法

1.1 超聲（US） US是一種相對簡單無輻射的影像檢查，可以實現(xiàn)差異化診斷突眼，評估和測量眼外肌，缺點是檢查者間存在主觀差異。Karhanova等[9]在分析MRI與US測量GO眼外肌厚度的相關性研究中，發(fā)現(xiàn)US的準確性隨檢查者的經驗而顯著增加，同時由于解剖學關系很難區(qū)分上瞼提肌和上直肌，US對下直肌顯示也欠佳，對眼外肌厚度測量有局限性，不夠精確。

1.2 CT CT是一種應用廣泛的快速成像技術。它可以顯示肌肉厚度并有助于診斷視神經病變，同時對眼眶骨骼結構的顯示優(yōu)勢突出，可以為手術提供相應信息依據(jù)；缺點是輻射劑量大，因此可重復性差，而且對GO活動性評估的信息很少。盡管有研究[10-11]發(fā)現(xiàn)CT上眼眶不同軟組織體積或面積的變化可以評估GO活動性，但是受制于CT功能成像不足，這些研究多偏重于解剖結構變化，缺乏對疾病早期病理及功能改變的評估，所以臨床應用受限。

1.3 MRIMRI具有無電離輻射、可多方位掃描及多參數(shù)成像等優(yōu)點，可重復檢查，空間分辨力及軟組織分辨力均較高，對于眼眶解剖結構及軟組織顯示更加全面、清晰，尤其可以敏感地觀察早期軟組織病理改變；缺點是檢查時間相對較長。與US相比，MRI對眼外肌厚度測量更加準確、全面[9]。MRI具備US和CT成像的大部分優(yōu)點，而且在評估GO活動性分期方面優(yōu)勢更加突出，可以通過眼眶軟組織信號變化反映GO活動性情況，這對于GO的治療決策有重大意義。而且MRI可以反映治療效果，在一定程度上可以預測療效，為臨床治療提供有價值的信息。

2MRI在GO活動性分期中的應用

2.1 T1WIT1WI可以通過多方位成像，觀察和測量眼外肌形態(tài)和視神經結構等，幫助明確眼外肌受累證據(jù)，但對于眼外肌炎性水腫改變不能清晰顯示，所以在判斷GO活動性方面的應用受限。目前還沒有研究證實T1WI序列對評估GO活動性分期有意義。

2.2 T2WI T2WI可以顯示軟組織的病理變化，對早期病變的病理改變較敏感，主要用于觀察眼外肌炎癥、水腫及纖維化改變。根據(jù)T2信號強度及T2值評估眼外肌的水含量，進而判斷GO的活動性分期。Hosten等[12]測量了39例GO病人眼外肌T2值并與正常人對比，發(fā)現(xiàn)GO病人眼外肌T2值與疾病活動性相關，T2值越大，信號強度高，表明眼外肌處于急性炎癥水腫狀態(tài)，但是該研究將正常人作為對照組，不能說明GO活動期與非活動期眼外肌T2值之間有無差異。隨后Bailey等[13]研究了GO不同時期的眼外肌信號強度的特點，結果發(fā)現(xiàn)在活動期時，眼外肌增粗且其T2信號強度增高，T2值增大；而穩(wěn)定期時，眼外肌增粗，T2信號強度減低，T2值縮小。已有多項研究對GO活動性評估，都對眼外肌T2信號強度與疾病活動性情況進行了相關性分析，同時發(fā)現(xiàn)T2序列中脂肪與炎性水腫均呈高信號，可能相互干擾，從而影響對眼外肌炎癥位置的判斷，診斷準確性欠佳，對球后脂肪炎癥的診斷能力也不足。

2.3 T2WI脂肪抑制序列及信號強度比（signal intensity ratio，SIR）方法 常用的脂肪抑制序列包括短時反轉恢復（short tau inversion recovery，STIR）序列和化學飽和法。STIR序列優(yōu)點是對磁場場強依賴性低，缺點是信號抑制選擇性低?；瘜W飽和法優(yōu)點是信號抑制選擇性高，適用于多種序列，缺點是對磁場和場強要求高。脂肪抑制序列可以在T2WI上將眼眶內脂肪組織抑制為低信號，避免脂肪產生的化學位移干擾，能更好地顯示眼外肌的形態(tài)及信號改變，目前是評估GO活動性的主要成像序列，并逐步作為GO檢查的常規(guī)掃描序列，取代T1WI及T2WI。目前臨床及研究中把SIR值（T2WI脂肪抑制序列中眼外肌信號強度與同側顳肌信號強度之比）作為常用評估指標，這種方法可以使測量結果更加準確客觀。

2005年Mayer等[14]回顧性分析21例GO病人STIR序列上眼外肌信號強度最高處的SIR值，并分析橫截面積與活動性之間的關系，發(fā)現(xiàn)該處眼外肌SIR值及橫截面積與CAS呈正相關，得出STIR序列能夠為評估GO活動性提供有用信息的結論。2013年Tortora等[15]研究進一步發(fā)現(xiàn)STIR序列的SIR值在GO活動期增加，同時也證實SIR與CAS有相關性，且SIR值與CAS值成比例增加，認為相比單獨使用CAS，CAS聯(lián)合STIR序列中眼外肌SIR值可以更敏感地確定疾病的活動期；而且發(fā)現(xiàn)內直肌的SIR值在評估GO活動性方面敏感性很高，以2.23為臨界值，可以區(qū)分CAS＜3或CAS＞3的GO病人。

近年來，有研究者[16]認為眼外肌信號強度與腦白質信號強度的比較，較之與顳肌信號的比較更實用且相對準確，因為在眼眶MR影像中可測量的腦白質區(qū)域大于顳肌區(qū)域，且腦白質信號比顳肌也更均勻。蔡等[17]用該方法分析眼外肌SIR值與GO活動性之間的關系，發(fā)現(xiàn)GO病人的眼外肌SIR值與CAS呈正相關，SIR為1.56時可區(qū)分GO的活動期與非活動期。雖然目前沒有研究證實眼外肌與腦白質信號強度比較的方法更加優(yōu)越，但近年研究多采用此方法。

2.4 T1增強脂肪抑制序列 該成像方法是經靜脈注射對比劑，縮短組織的T1值，增強對比性，有助于提高觀察病變組織學特點的敏感性和特異性，增加診斷準確性。主要采用T1WI脂肪抑制序列，因其具有良好的信噪比、對比劑反應及時間分辨力。與T2WI脂肪抑制序列相比，GO檢查采用T1增強脂肪抑制序列可以更加清晰地觀察眼外肌炎性反應，特別是較輕的炎癥，能更加準確地找到眼外肌炎癥最嚴重的位置。有研究[18]顯示T1增強脂肪抑制序列有利于檢測GO眼外肌炎癥，是由于GO病人眼外肌炎性改變，肌肉內血管增多，在T1增強脂肪抑制序列上增強明顯。Tortora等[15]研究還發(fā)現(xiàn)T1增強脂肪抑制序列中眼外肌信號強度對于評估GO活動性最為可靠，在1.5 T場強MRI中以信號強度529為界，可判斷GO病人處于活動期或穩(wěn)定期。

2.5 動態(tài)增強 MRI（dyanmic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI） DCE-MRI檢查中需注入對比劑，掃描后在后處理工作站上標記興趣區(qū)，根據(jù)生成的時間-信號強度曲線（time intensity curve，TIC）和血流雙室動力學模型[19]分析組織血流灌注和血管通透性，從而對病變進行定位、定量及定性診斷。其評價指標可分為半定量指標和定量指標。

半定量指標是在TIC基礎上計算獲得，包括達峰時間（time to peak enhancement,Tpeak）、強化率（enhancement ration， ER）、流出率（washout ratio，WR）等，目前多用于評估GO活動性分期。Jiang等[20]通過DCE-MRI以ER、WR和Tpeak為參數(shù)分析活動期和非活動期GO眼外肌的變化，發(fā)現(xiàn)DCE-MRI可以顯示GO中眼外肌的微循環(huán)變化，區(qū)分GO的活動期和非活動期，并發(fā)現(xiàn)以ER 13.50%為臨界點，對疾病活動性評估的陽性預測值可達94.44%。吳等[21]以早期強化系數(shù)（early enhancement coefficient，EEC）、峰值強化系數(shù)（maximum enhancement coefficient,Emax）和清除系數(shù)（wash-out coefficient,WC）為參數(shù)評估GO病程，結果發(fā)現(xiàn)DCI-MRI中眼外肌相關參數(shù)（EEC、Emax、WC5min）能反映 GO 病人的疾病活動情況，可作為GO活動性分期的有效指標。

定量指標是通過血流動力學模型計算得出，包括容積轉移常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）、速率常數(shù)（rate constant，kep）和血管外細胞外容積分數(shù)（extravascular extracellular space volume fraction，ve）。霍等[22]回顧性分析慢性期TAO眼外肌受累的DCE-MRI特點，發(fā)現(xiàn)Ktrans值可以用來評價眼外肌的微循環(huán)狀態(tài)。

2.6 T2mapping T2mapping是測量組織T2值的一種MR定量技術。該技術利用多回波序列掃描，采集多個不同時間點的TE，獲得一組T2WI影像，再由計算機系統(tǒng)自動生成一個由組織體素T2值組成的T2mapping圖。在該圖中勾畫興趣區(qū)，就可以得到興趣區(qū)內組織的T2值，以此反映組織水成分含量。同時T2mapping可以切換成偽彩圖，視覺觀察更直觀。該方法簡單、客觀、準確，因此逐漸應用于多種疾病。

2017年侯等[23]利用T2mapping技術測量眼外肌T2值，并分析與GO活動性之間的相關性，發(fā)現(xiàn)GO病人的T2值與CAS呈正相關，認為CAS主要與眼眶表面炎性癥狀有關，而T2值可以反映眶內組織炎癥；CAS聯(lián)合T2mapping可以提高GO活動性檢測的敏感度。陳等[24]研究發(fā)現(xiàn)利用T2mapping技術測得的GO病人每側眼眶的每條眼外肌T2值都不同，因此認為每條眼外肌都可能處于不同的病理階段，這對于GO的臨床診斷和分期具有重要意義；而且提出當眼外肌T2值≥116.5 ms時，可以準確判斷GO處于活動期。但不同研究中的T2值也不盡相同，這可能是由于掃描設備及參數(shù)的不同所致。

2.7 擴散加權成像（DWI） DWI是通過觀察組織間水分子的隨機運動及擴散情況，并根據(jù)組織信號強度變化測量表觀擴散系數(shù)（ADC），以此來反映組織的微血管灌注，可以提高顯示病變的敏感性。DWI已經應用于GO的相關研究。

DWI最常采用平面回波成像序列。Politi等[25]利用平面回波DWI比較GO病人和正常人的眼外肌標準化的表觀擴散系數(shù)（n-ADC）值，發(fā)現(xiàn)GO組眼外肌的n-ADC值高于正常對照組，并與CAS顯著相關，但在活動性和非活動性疾病病人中ADC值沒有顯著差異，間接指出n-ADC值可能是GO病人眼外肌病變活動性和嚴重性的客觀評價指標。但是，該研究也發(fā)現(xiàn)影像質量欠佳。Hiwatashi等[26]同樣報道采用平面回波成像的影像偽影較重，有時難以評估眼眶內結構。

與平面回波技術相比，非平面回波技術的優(yōu)勢在于其影像中氣-骨敏感性假象和扭曲較少。Lingam等[27]獲得GO活動期病人的眼外肌信號強度及SIR值，并與非平面回波技術獲得的ADC值進行相關分析，結果發(fā)現(xiàn)ADC值與傳統(tǒng)SIR法檢測活動性GO及監(jiān)測其治療反應有較好的相關性和觀察者間一致性，認為非平面回波DWI中的ADC值可以定量評估GO活動性。

與平面回波DWI相比，三維快速場回波（threedimensional fast field echo，3DTFE）成像可以生成具有更高空間分辨力和更少磁化率偽影的影像。Hiwatashi等[26]在基于3DTFE的DWI影像上觀察眼外肌的擴散性，并分析GO的活動性，結果發(fā)現(xiàn)DWI中ADC值與GO的CAS無相關性，因此其臨床實用性仍然不確定；基于3DTFE技術的DWI可能受限于磁場的不均勻性，因此研究也提出使用擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可能有助于分析ADC值與GO活動性間的關系，為未來研究提供了一定方向。

3MRI在GO療效預測中的應用

3.1 脂肪抑制序列及SIR方法 Higashiyama等[28]研究眼外肌信號強度、眼外肌體積與甲潑尼龍脈沖治療GO的療效之間的相互關系，發(fā)現(xiàn)GO病人眼外肌的炎癥在治療后也可以持續(xù)存在，而治療后眼外肌SIR值高表明GO有惡化的風險，治療前后眼外肌SIR差值與眼外肌體積變化呈正相關，因此認為STIR序列中的SIR值可能是評估糖皮質激素治療眼外肌炎癥療效的有效指標。Tomás等[29]利用STIR序列和SIR值評估曲安奈德治療GO療效時也得出上述相似結果。王等[30]研究STIR序列中不同眼外肌SIR的特點與GO病人糖皮質激素脈沖治療療效之間相關性，發(fā)現(xiàn)GO病人治療前采用MRI評估眼眶，對于眼外肌厚度及SIR值均增高的病人，在沒有激素治療禁忌證的前提下建議首選糖皮質激素治療；而對于SIR值不高，以眼球內側脂肪厚度增加為主的病人，糖皮質激素治療獲益不明顯。

3.2 T2mapping及DWI 姜等[31]采用T2mapping技術分析各眼外肌T2值的差異及不同療效病人最大T2（maximum T2，maxT2）值的差異與 GO 免疫抑制療效相關性，結果顯示有效組治療前maxT2大于無效組，治療后maxT2顯著降低，且治療效果越好，maxT2變化值越大，因此T2mapping技術對于評估GO免疫抑制療效有應用價值。Lingam等[27]發(fā)現(xiàn)利用非平面回波DWI測得的ADC值可作為GO監(jiān)測病情療效的一個補充。

4 小結

在評估GO活動性分期方面，T2WI脂肪抑制序列中眼外肌SIR值的方法相對簡單、成熟，可以用于絕大部分GO活動性的初步評估。增強T1WI脂肪抑制對于評估眼外肌早期或者較輕的炎癥有一定幫助；DCE-MRI可以通過多參數(shù)的半定量及定量分析，提高判斷GO活動性分期的準確性，所以盡管這兩種檢查時間相對長，需要使用對比劑，相關參數(shù)定量分析缺乏實驗數(shù)據(jù)基礎，但是增強T1WI脂肪抑制及DCE-MRI仍可以作為進一步準確評估GO活動性的檢查方法。T2mapping和DWI作為新的評估GO活動性的眼眶MRI方法，受不同設備和掃描參數(shù)影響，尚未形成相對統(tǒng)一的定量診斷標準，可作為實驗性檢查方法進一步研究。

在預測GO療效方面，采用脂肪抑制序列的SIR值的方法相對成熟，GO病人眼外肌SIR值能夠在一定程度上預測療效，從而為臨床治療方案提供有價值的信息，但是目前還不能準確定量分析，仍需更進一步研究。采用T2mapping及DWI預測GO療效反應的研究能夠獲得有價值的結果，未來可以考慮將不同的評估方法聯(lián)合應用進行研究，是否能夠更加精準地預測療效。

眼眶MRI不僅可以判斷GO活動性分期，還可以一定程度上預測療效，為臨床治療決策提供重要的參考指標，因此值得在臨床上推廣。盡管目前缺少關于不同MRI成像技術對GO活動性分期的評估能力差異的研究，或聯(lián)合評估的研究，也尚未形成精準而全面統(tǒng)一定量評估標準，尤其在預測療效方面，目前缺少大量實驗研究的數(shù)據(jù)基礎，但這也說明，MRI在GO的應用研究方面，具有很大的研究空間及應用潛能。總之，MRI有望在GO診治方面發(fā)揮更為重要的作用，能夠更加廣泛而實際地應用于臨床。