易 帆，曾召瓊，李 萍，寧興旺 綜述,謝小兵△ 審校

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗與病理中心，湖南長沙 410007)

近年來，隨著人們的物質(zhì)生活水平不斷提高，冠心病(CHD)已經(jīng)成為了威脅我國人民生命健康的重要疾病之一。目前,在我國CHD發(fā)病率和病死率逐年上升，發(fā)病人群也越來越年輕化，由CHD引起的死亡人口居疾病引起的死亡人口中的第2位[1]。同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物。高血脂、高血壓、吸煙等作為CHD的傳統(tǒng)致病因素，已廣泛被人們所認知。當(dāng)前，Hcy作為CHD的新型獨立危險因子也引起了人們的關(guān)注，血清Hcy水平檢測對CHD的診斷、治療有著重要的意義[2],但Hcy引起CHD的發(fā)病機制還有待進一步完善。本文就Hcy在冠心病發(fā)病機制中的作用以及相關(guān)影響進行綜述。

1 引起血管內(nèi)皮細胞損傷和凋亡

血管系統(tǒng)的正常功能需要血管內(nèi)皮細胞的調(diào)節(jié)和維持。血管內(nèi)皮細胞是血管內(nèi)表面的單層扁平細胞,它不僅分泌多種血管活性物質(zhì),而且還能保護血管平滑肌。CHD患者動脈粥樣硬化伴內(nèi)皮功能障礙的嚴重程度在穩(wěn)定型心絞痛(SAP)至不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)和急性心肌梗死(AMI)的病理過程中不斷變化和逐漸增加[3]。LIU等[4]研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥(HHcy)與CHD的嚴重程度獨立相關(guān)，HHcy的患病率從非冠心病對照組的5.0%顯著增加至SAP組的66.0%，UAP組為81.9%，AMI組為93.15%，說明血清Hcy可反映冠心病的嚴重程度。在CHD的形成過程中,血管內(nèi)皮細胞的損傷具有始動作用。Hcy通過其本身的血管毒性作用,使血管內(nèi)皮細胞受損。當(dāng)Hcy氧化時，能產(chǎn)生自由基和過氧化氫，HHcy使氧自由基的清除速度減緩，增強過氧化物積聚，而過氧化物對內(nèi)皮細胞有毒性作用。并且高水平Hcy可以抑制一氧化氮合成酶的作用，抑制一氧化氮合成及其活性，使血管內(nèi)皮受損，從而損傷血管內(nèi)皮細胞[5]。研究表明Hcy硫內(nèi)酯可上調(diào)血管內(nèi)皮細胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)記蛋白Bip和Chop的表達，并且通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)血管細胞黏附因子1及細胞間黏附因子1的mRNA表達，從而損傷血管內(nèi)皮功能，使內(nèi)皮功能產(chǎn)生紊亂[6]。WU等[7]發(fā)現(xiàn)高Hcy水平通過破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原體內(nèi)平衡，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。

在Hcy引起血管內(nèi)皮細胞損傷和凋亡的過程中，高Hcy水平也能減弱細胞內(nèi)線粒體的作用，促進血管內(nèi)皮細胞的損傷[8]。ZHANG等[9]發(fā)現(xiàn)高Hcy水平會引起線粒體功能失衡促進細胞凋亡并促成人臍靜脈內(nèi)皮細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活，該應(yīng)激系統(tǒng)的過度激活會促成Hcy誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡。并且YANG等[10]發(fā)現(xiàn)Hcy通過抑制線粒體活性損害血管內(nèi)皮細胞,同時Hcy抑制細胞色素c氧化酶(COX)活性，使COX 17的表達下調(diào)，提高細胞內(nèi)活性氧水平并增強內(nèi)皮細胞的凋亡，并且可以通過葉酸來恢復(fù)。微小RNA(miRNA)與高Hcy水平誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞凋亡也密切相關(guān)。LI等[11]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-30b通過上調(diào)Caspase 3的表達，參與高水平Hcy誘導(dǎo)人冠狀動脈內(nèi)皮細胞凋亡這一過程，而且miRNA-30b的過度表達可以通過下調(diào)Caspase-3的表達來緩解高濃度Hcy誘導(dǎo)的人冠狀動脈內(nèi)皮細胞凋亡。

2 促進血小板聚集

血小板聚集是血栓形成過程的關(guān)鍵因素。Hcy促進血小板聚集的機制有以下幾種：(1)Hcy通過阻礙血小板合成一氧化氮，增強血小板活性和聚集[12]；(2)Hcy可以增強凝血因子Ⅴ、Ⅹ活性,提高血小板黏附性及聚集性，減弱抗凝和纖溶系統(tǒng)功能的作用，易于形成血栓[13]；(3)Hcy通過產(chǎn)生具有強氧化作用的物質(zhì)，增強血小板釋放Ca2+，最終導(dǎo)致血小板聚集，引發(fā)血栓；(4)引起花生四烯酸動員，并且在TX合成酶作用下生成極不穩(wěn)定的TXA2，而TXA2是腺苷酸環(huán)化酶的重要抑制劑，能促進血小板聚集，還能收縮血管[14]。綜上所述，Hcy促進血小板聚集、提高血小板活性是多種機制相互作用的結(jié)果，以致血栓形成，促進CHD的發(fā)生和發(fā)展。

3 誘導(dǎo)血管平滑肌細胞(VSMC)增殖

VSMC增殖會減弱血管平滑肌彈性，增厚血管壁，導(dǎo)致血管狹窄，從而聚集凝血因子和血小板，形成血栓，促使動脈冠狀硬化。高水平Hcy可以上調(diào)血小板衍生生長因子(PDGF)的表達，使PDGF的促有絲分裂作用加強,增強PDGF刺激VSMC增殖的作用[15]。miRNA為表觀遺傳學(xué)的組成部分,也參與著Hcy誘導(dǎo)VSMC增殖的過程。例如在VSMC由分化表型向增殖表型轉(zhuǎn)化過程中miRNA-143發(fā)揮著重要的作用。楊曉玲等[16]研究發(fā)現(xiàn)血清Hcy水平升高引起VSMC活性增強，當(dāng)細胞轉(zhuǎn)染miRNA-143的抑制物后，則可以增強細胞增殖活性。此外，MA等[17]發(fā)現(xiàn)Hcy影響動脈粥樣硬化相關(guān)基因的甲基化和介導(dǎo)細胞增殖的全局甲基化狀態(tài)，這可能是用Hcy誘導(dǎo)VSMC增殖的特征。這也為Hcy誘導(dǎo)VSMC增殖提供了證據(jù)，并且可為Hcy誘導(dǎo)動脈粥樣硬化提供一個新的視角。

4 影響脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝異常是引起動脈粥樣硬化的重要因素之一，高Hcy水平、血脂異常和動脈粥樣硬化三者之間存在著密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)Hcy與低密度脂蛋白(LDL)[18]、高密度脂蛋白(HDL)[19]之間存在著相互作用的關(guān)系。Hcy水平升高會造成血脂代謝異常，使LDL氧化，促進氧化型低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)形成，致使機體LDL-C水平升高，刺激生成泡沫細胞，促進氧化型LDL-C在泡沫細胞中堆積[20]，同時會大量消耗HDL，從而抑制其逆向轉(zhuǎn)運膽固醇至肝臟進行代謝處理的能力[21]，造成動脈血管堵塞，導(dǎo)致CHD的發(fā)生和發(fā)展。這可能是高Hcy水平引起脂質(zhì)代謝異常而促進CHD發(fā)病的重要機制。HDL具有預(yù)防動脈粥樣硬化的作用，有助于血管內(nèi)壁脂質(zhì)沉積減少。張秦風(fēng)等[22]研究發(fā)現(xiàn)Hcy可能通過降低對氧磷酶水平減弱HDL的抗氧化功能，從而促進CHD的發(fā)生和發(fā)展。

5 影響機體甲基化

Hcy來源于甲硫氨酸，具有合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、轉(zhuǎn)化Hcy和S-腺苷高半胱氨酸(SAH)的作用。SAH作為Hcy的前體物質(zhì)，在SAH水解酶作用下轉(zhuǎn)化成Hcy，該反應(yīng)是可逆的，Hcy水平升高可增強SAH合成反應(yīng)，導(dǎo)致其增高。李莉等[23]研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者的血漿Hcy水平和SAH水平均顯著增高，相關(guān)性分析表明Hcy與SAH呈正相關(guān)。SAM是唯一的一個碳單位甲基供體，用于超過100種不同的甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，包括DNA和RNA甲基化。研究發(fā)現(xiàn)，在Hcy引起動脈粥樣硬化基因組DNA甲基化中，SAM和SAH發(fā)揮著重要作用，可作為一個血管動脈粥樣硬化的生物學(xué)診斷指標(biāo)[24]。

DNA甲基化是在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，以SAM為甲基供體，在胞嘧啶的第五位碳原子上將活化的甲基引入，在DNA堿基序列不變的基礎(chǔ)上使DNA修飾發(fā)生變化，從而調(diào)控基因的表達。研究表明HHcy能引起DNA甲基化修飾而促進動脈粥樣硬化形成[25]。血清中高水平Hcy會使機體甲基化減弱，使DNA損傷，減弱細胞的發(fā)育及分化，并且降低體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)，這可能是Hcy通過影響機體甲基化引起CHD發(fā)病的關(guān)鍵因素。YANG等[26]研究發(fā)現(xiàn)Hcy誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化與血管中誘導(dǎo)的低甲基化狀態(tài)密切相關(guān)，并且該過程部分由LOX-1 DNA甲基化介導(dǎo)。而Hcy引起VSMC增殖，也可能是動脈粥樣硬化相關(guān)基因的甲基化和介導(dǎo)細胞增殖的全局甲基化狀態(tài)所引起的[17]，這也是Hcy引起甲基化參與動脈粥樣硬化形成的機制之一。

6 激活炎性細胞因子

動脈粥樣硬化是由多種炎性細胞因子共同導(dǎo)致的慢性炎性病變，“炎性反應(yīng)學(xué)說”是動脈粥樣硬化病變的主要學(xué)說之一[27]。高水平Hcy可以促進氧化型LDL-C形成，引起VSMC增殖和鈣化，激活單核巨噬細胞、中性粒細胞和內(nèi)皮細胞等炎癥細胞，使白細胞介素(IL)-6的表達上調(diào)，促進炎癥因子釋放，推進動脈粥樣硬化；還可以通過激活核因子B(NF-κB)使單核細胞趨化蛋白及炎癥細胞的IL-8表達上調(diào)，參與動脈粥樣硬化進程中的炎性反應(yīng)，推進動脈粥樣硬化進程。研究表明Hcy 通過誘導(dǎo)miRNA-33激活NF-κB途徑上調(diào)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-6的表達，增加炎性反應(yīng)，促進動脈粥樣硬化[28]。并且WANG等[29]通過研究發(fā)現(xiàn)高水平Hcy可以激活巨噬細胞中活性氧依賴性通路中的NLRP3炎性體，導(dǎo)致炎癥和動脈粥樣硬化加重。因此，Hcy可以激活多種炎癥因子，引起動脈粥樣硬化。

7 總 結(jié)

綜上所述，Hcy已經(jīng)成為引起CHD的一個新型獨立危險因子，血清Hcy水平與CHD的病變程度顯著相關(guān)。Hcy引起CHD的發(fā)生和發(fā)展存在多種機制，主要包括：促進血管內(nèi)皮細胞損傷和凋亡、促進血小板聚集、促進VSMC增殖、引起脂質(zhì)代謝異常、激活炎癥因子和降低機體甲基化等多種機制，彼此之間相互聯(lián)系、相互作用，進而引起和促進CHD的發(fā)生和發(fā)展。目前Hcy引起和促進CHD發(fā)病的具體機制還存在許多問題，下一步研究仍然是Hcy與冠心病發(fā)病機制的深層次探討，例如：Hcy如何通過影響DNA甲基化參與冠心病的發(fā)病過程；DNA甲基化在冠心病的發(fā)病過程中發(fā)揮怎樣的作用；基因多態(tài)性是如何通過影響Hcy參與冠心病發(fā)病過程等等。隨著研究的不斷深入和醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷提高，Hcy的檢測對于冠心病診斷、治療和預(yù)后評估的指導(dǎo)作用和臨床意義將會越來越重要，將會更好地應(yīng)用于冠心病的防治，對提高人們的健康水平有著重要意義。