中國(guó)藥科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)與計(jì)算藥學(xué)研究中心(210009) 于 莉 蔣麗蕓 尹竹琳 言方榮

【提 要】 目的 基于Bayesian框架，討論由優(yōu)效性向非劣效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)換，或由非劣效性向優(yōu)效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)換時(shí)，試驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率能否控制在可接受范圍內(nèi)。方法 通過(guò)不同場(chǎng)景下模擬得到的全局Ⅰ類錯(cuò)誤率予以驗(yàn)證，并對(duì)設(shè)計(jì)中的重要參數(shù)進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果 模擬結(jié)果表明，在一般條件下，全局Ⅰ類錯(cuò)誤率都能很好的控制在0.1以內(nèi)，而在稍加嚴(yán)格的條件下，全局Ⅰ類錯(cuò)誤率可控制在0.05以內(nèi)。結(jié)論 由優(yōu)效性向非劣效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)換，或由非劣效性向優(yōu)效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)換時(shí)，整個(gè)試驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率能得到有效的控制。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要用來(lái)檢驗(yàn)新藥的有效性，應(yīng)用安慰劑或已上市藥物作為對(duì)照藥對(duì)新藥的療效進(jìn)行評(píng)估，而進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)(randomized clinical trial，RCT)是比較不同藥物療效的最佳方法。根據(jù)不同的試驗(yàn)?zāi)康模梢詫CT分為優(yōu)效性試驗(yàn)、非劣效性試驗(yàn)及等效性試驗(yàn)。優(yōu)效性試驗(yàn)旨在驗(yàn)證新藥的療效是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥物或安慰劑；非劣效性試驗(yàn)旨在驗(yàn)證新藥的療效是否不比標(biāo)準(zhǔn)藥物差；等效性試驗(yàn)旨在驗(yàn)證新藥的療效是否與標(biāo)準(zhǔn)藥物的療效相當(dāng)[1-2]。傳統(tǒng)的RCT設(shè)計(jì)中，根據(jù)不同的目的選擇相應(yīng)的試驗(yàn)類型，受試者完全入組后對(duì)所得的受試者數(shù)據(jù)進(jìn)行檢驗(yàn)，一旦檢驗(yàn)結(jié)果不能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，則試驗(yàn)失敗，前期的投入也將付之東流。為了盡可能減少企業(yè)的損失、提高新藥申報(bào)的成功率，一個(gè)解決方法是：如果原先進(jìn)行的是優(yōu)效性試驗(yàn)，則可以選擇下調(diào)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)，再進(jìn)行一次非劣效性檢驗(yàn)，若二次檢驗(yàn)得出該新藥滿足非劣效性，則試驗(yàn)成功，可以繼續(xù)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)[3]。而對(duì)于檢驗(yàn)結(jié)果已達(dá)到預(yù)期且有望達(dá)到更高目標(biāo)時(shí)，同樣可以上調(diào)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)，對(duì)應(yīng)的過(guò)程即由非劣效性試驗(yàn)“升級(jí)”為優(yōu)效性試驗(yàn)。

歐盟藥品局(European Medicines Agency,EMA)曾出臺(tái)指導(dǎo)原則[4]專門探討了這種上調(diào)或下調(diào)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)的方法：即當(dāng)優(yōu)效性檢驗(yàn)的結(jié)果不顯著時(shí)，若能接受非劣效性的結(jié)果且存在預(yù)設(shè)的非劣效邊界，則可以下調(diào)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)，進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn)；當(dāng)非劣效性檢驗(yàn)的結(jié)果有可能超出預(yù)期達(dá)到優(yōu)效性時(shí)，則可以進(jìn)行一次優(yōu)效性檢驗(yàn)加以驗(yàn)證。然而，一個(gè)核心的問(wèn)題是如何在進(jìn)行兩次檢驗(yàn)時(shí)控制Ⅰ類錯(cuò)誤。通常，對(duì)于單個(gè)的假設(shè)檢驗(yàn)，需要將Ⅰ類錯(cuò)誤率控制在0.1或0.05以內(nèi)；而上述優(yōu)效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)換為非劣效性試驗(yàn)或非劣效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)換為優(yōu)效性試驗(yàn)的過(guò)程中，由于改變了試驗(yàn)?zāi)康模枰M(jìn)行兩次假設(shè)檢驗(yàn)，若每次檢驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率都控制在0.05以內(nèi)，那么進(jìn)行兩次檢驗(yàn)自然就遇到全局Ⅰ類錯(cuò)誤率是否會(huì)膨脹的問(wèn)題，然而，EMA的指導(dǎo)原則中并未做出詳細(xì)說(shuō)明。綜上，本文基于貝葉斯框架對(duì)優(yōu)效非劣效試驗(yàn)相互轉(zhuǎn)換問(wèn)題進(jìn)行了研究，并通過(guò)多種場(chǎng)景下的模擬，探討了在這種轉(zhuǎn)換試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)的情況下其Ⅰ類錯(cuò)誤率的控制問(wèn)題。

原理及方法

1.優(yōu)效性試驗(yàn)及非劣效性試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)原理

優(yōu)效性試驗(yàn)是為了證明新藥的療效優(yōu)于已存在的藥或安慰劑，其原假設(shè)(H01)為新藥的反應(yīng)率(pT)不高于標(biāo)準(zhǔn)藥的反應(yīng)率(pC)，備擇假設(shè)(H11)為新藥的反應(yīng)率(pT)高于標(biāo)準(zhǔn)藥的反應(yīng)率(pC)，即

H01:pT≤pCH11:pT>pC+δ

其中δ為優(yōu)效邊界。

非劣效性試驗(yàn)[5]是為了證明新藥的療效不比已存在的藥差，其原假設(shè)(H02)為新藥的反應(yīng)率(pT)低于標(biāo)準(zhǔn)藥的反應(yīng)率(pC)且超出了臨床可接受范圍，備擇假設(shè)(H12)則為新藥的反應(yīng)率(pT)不比標(biāo)準(zhǔn)藥的反應(yīng)率(pC)差，即

H02:pT

其中w為非劣效邊界[6-7]。

本文采用雙臂試驗(yàn)，且選用陽(yáng)性對(duì)照。假定實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別入組N個(gè)受試者，各組有療效反應(yīng)的人數(shù)分別為y1，y2，假定新藥和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥的有效反應(yīng)率服從先驗(yàn)分布beta(a,b)，由共軛性可知，后驗(yàn)分布分別為pT|Dn～beta(a+y1,b+m-y1)，pC|Dn～beta(a+y2,b+m-y2)。

2.優(yōu)效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)為非劣效性試驗(yàn)

優(yōu)效性轉(zhuǎn)非劣效性試驗(yàn)流程如圖1a所示：

(1)首先進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)。入組預(yù)定數(shù)目的受試者，根據(jù)所得的受試者數(shù)據(jù)判斷新藥比標(biāo)準(zhǔn)藥物有效的后驗(yàn)概率值Pr(pT>pC+δ|Dn)是否滿足Pr(pT>pC+δ|Dn)≥C1(C1為優(yōu)效性閾值，一般在(0.9，1)內(nèi)取值)，若滿足，則拒絕H01，認(rèn)為新藥的療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥；否則，接受H01，說(shuō)明新藥的療效不理想，則進(jìn)一步接受條件更為寬松的檢驗(yàn)，即非劣效性檢驗(yàn)。

(2)進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn)。根據(jù)已獲得的受試者信息判斷新藥不比標(biāo)準(zhǔn)藥差的后驗(yàn)概率值Pr(pT≥pC-w|Dn)是否滿足Pr(pT≥pC-w|Dn)≥C2(C2為非劣效性閾值，一般在(0.9,1)內(nèi)取值)，若滿足，則拒絕H02，認(rèn)為新藥的療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥；否則，接受H02，認(rèn)為新藥比標(biāo)準(zhǔn)藥差，且超出了臨床可接受范圍。

圖1 流程圖，a為優(yōu)效性轉(zhuǎn)非劣效性試驗(yàn)流程，b為非劣效性轉(zhuǎn)優(yōu)效性試驗(yàn)流程

3.非劣效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)為優(yōu)效性試驗(yàn)

非劣效性轉(zhuǎn)優(yōu)效性試驗(yàn)流程與上述相反，如圖1b所示：

(1)首先進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn)。入組預(yù)定數(shù)目的受試者，根據(jù)所得的受試者數(shù)據(jù)判斷新藥療效不比標(biāo)準(zhǔn)藥差的后驗(yàn)概率值Pr(pT≥pC-w|Dn)是否滿足Pr(pT≥pC-w|Dn)≥C2(C2為非劣效性閾值，一般在(0.9,1)內(nèi)取值)，若不滿足，則接受H02，認(rèn)為新藥與標(biāo)準(zhǔn)藥相比療效太差，不能接受；否則，拒絕H02，說(shuō)明新藥療效可觀，則接受進(jìn)一步的條件更為嚴(yán)格的檢驗(yàn)，即優(yōu)效性檢驗(yàn)。

(2)進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)。根據(jù)已獲得的受試者信息判斷新藥比標(biāo)準(zhǔn)藥物有效的后驗(yàn)概率值Pr(pT>pC+δ|Dn)是否滿足Pr(pT≥pC-w|Dn)≥C1(C1為優(yōu)效性閾值，一般在(0.9,1)內(nèi)取值)，若滿足，則拒絕H01，認(rèn)為新藥的療效與標(biāo)準(zhǔn)藥相比更優(yōu)；否則，接受H01，認(rèn)為新藥的療效并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥，但也不過(guò)差于標(biāo)準(zhǔn)藥，即為非劣效的。

4.全局Ⅰ類錯(cuò)誤

第Ⅰ類錯(cuò)誤，也稱為“棄真”錯(cuò)誤，是指在統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)時(shí)，在原假設(shè)H0為真的情況下，作出了拒絕原假設(shè)，即“棄真”的一種錯(cuò)誤推斷，Ⅰ類錯(cuò)誤可記為Pr(H1|H0)。在本文中，以上述非劣效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)為優(yōu)效性試驗(yàn)為例，其步驟為先進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn)，若拒絕原假設(shè)H02則進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)，當(dāng)試驗(yàn)最終得到非劣效結(jié)果(接受H01)為“真”時(shí)，卻做出優(yōu)效或劣效的推斷(拒絕H01)，則犯了Ⅰ類錯(cuò)誤。由于優(yōu)效性檢驗(yàn)是在H02不成立的條件下進(jìn)行的，所以該Ⅰ類錯(cuò)誤(拒絕H01)其實(shí)是綜合考慮了本設(shè)計(jì)中的兩個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)，故稱為全局Ⅰ類錯(cuò)誤。

根據(jù)封閉檢驗(yàn)原理[8]，即當(dāng)需要檢驗(yàn)多個(gè)假設(shè)且整體Ⅰ類錯(cuò)誤率為α?xí)r，如果在局部水平α上拒絕了涉及H0i的所有可能的交叉假設(shè)，則可以在α水平上拒絕H0i。同樣地，對(duì)于上例中存在兩個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)的情況，若在α水平上拒絕了H01∩H02，則可以在α水平上拒絕H01。由對(duì)兩個(gè)檢驗(yàn)的原假設(shè)的定義可知H01∩H02=H02，因此，換句話說(shuō)，在非劣效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)為優(yōu)效性試驗(yàn)的情況下，若非劣效性檢驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率(拒絕H02)能控制在α水平上，則全局Ⅰ類錯(cuò)誤率理論上可以控制在α水平上。同理，在優(yōu)效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)為非劣效性試驗(yàn)的情況下，若在α水平上拒絕了H01∩H02，則可以在α水平上拒絕H02，由于H01∩H02=H02，所以同上，全局Ⅰ類錯(cuò)誤率仍然可控制在水平α上。

綜上可知，當(dāng)優(yōu)效非劣效性試驗(yàn)相互轉(zhuǎn)換時(shí)，其全局Ⅰ類錯(cuò)誤率能夠得到有效的控制，且由非劣效性檢驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率決定。

模 擬

1.模擬試驗(yàn)設(shè)置及結(jié)果

設(shè)計(jì)中涉及到的參數(shù)：(p0,δ,w,C1,C2,N)，p0為標(biāo)準(zhǔn)藥的初始有效反應(yīng)率，δ為優(yōu)效邊界，w為非劣效邊界，C1為優(yōu)效性閾值，C2為非劣效性閾值，N為最大樣本量。假定一組取值：p0=(0.3,0.5,0.7)，δ=(0,0.1,0.15,0.2,0.25)，w=0.5*p0，C1=C2=0.95，N=50，并采用無(wú)信息先驗(yàn)beta(0.6,1.4)作為pT、pC的先驗(yàn)分布進(jìn)行模擬。

表1、2分別為優(yōu)效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)為非劣效性試驗(yàn)以及非劣效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)為優(yōu)效性試驗(yàn)的10000次模擬結(jié)果，從數(shù)據(jù)可以直觀地看出，在p0與δ的不同取值下Ⅰ類錯(cuò)誤率都能控制在0.1以內(nèi)。

通過(guò)以上模擬，進(jìn)一步驗(yàn)證了存在多個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)的情況下，全局Ⅰ類錯(cuò)誤率能夠控制在合理的范圍內(nèi)，即不會(huì)出現(xiàn)全局Ⅰ類錯(cuò)誤率膨脹的情況。

表1 優(yōu)效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)為非劣效性試驗(yàn)的10000次模擬結(jié)果

表2 非劣效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)為優(yōu)效性試驗(yàn)的10000次模擬結(jié)果

2.敏感性分析

由表1、2可以看出，標(biāo)準(zhǔn)藥的初始有效反應(yīng)率p0對(duì)試驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率有較大影響，且隨著p0的增大呈下降趨勢(shì)；而優(yōu)效邊界δ的變化對(duì)試驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率幾乎無(wú)影響。

進(jìn)一步考慮樣本量N、非劣效邊界w及閾值C1、C2的變動(dòng)對(duì)全局Ⅰ類錯(cuò)誤率的影響。其余變量值固定為：p0=0.3，δ=0.1。以優(yōu)效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)為非劣效性試驗(yàn)為例，模擬結(jié)果見表3、4(非劣效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)為優(yōu)效性試驗(yàn)結(jié)果類似)，其中第一行為閾值的幾種取值情況，第一列表示樣本量，對(duì)于每個(gè)樣本量值，有3種非劣效邊界的取值。

由表3、4可以看出，全局Ⅰ類錯(cuò)誤率基本可以控制在0.1以內(nèi)。不同樣本量N之間的全局Ⅰ類錯(cuò)誤率有所差異，但總體來(lái)看差異并不明顯；不同的非劣效邊界w對(duì)試驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率有一定的影響；優(yōu)效性閾值C1的變動(dòng)對(duì)全局Ⅰ類錯(cuò)誤率幾乎無(wú)影響，而對(duì)于不同的非劣效性閾值C2，試驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率波動(dòng)很大。當(dāng)C2=0.9時(shí)，Ⅰ類錯(cuò)誤率較大在0.1左右，當(dāng)C2=0.96時(shí)，Ⅰ類錯(cuò)誤率均小于0.05，總的來(lái)說(shuō)，試驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率隨著C2的增加呈下降趨勢(shì)。

表3 優(yōu)效轉(zhuǎn)非劣效試驗(yàn)中樣本量N、非劣效邊界w及優(yōu)效性閾值的變動(dòng)對(duì)全局Ⅰ類錯(cuò)誤率的影響

*：此時(shí)C2固定為0.95。

表4 優(yōu)效轉(zhuǎn)非劣效試驗(yàn)中樣本量N、非劣效邊界w及非劣效性閾值的變動(dòng)對(duì)全局Ⅰ類錯(cuò)誤率的影響

*：此時(shí)C1固定為0.95。

討 論

模擬研究結(jié)果表明，無(wú)論是優(yōu)效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)換為非劣效性試驗(yàn)還是非劣效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)換為優(yōu)效性試驗(yàn)，一般條件下，其Ⅰ類錯(cuò)誤率都能控制在0.1以內(nèi)，而在稍加嚴(yán)格的條件下，如增大非劣效性閾值，則全局Ⅰ類錯(cuò)誤率可控制在0.05以內(nèi)。

通過(guò)敏感性分析可知，非劣效性閾值對(duì)試驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率的影響很大，甚至?xí)绊懙蕉ㄐ耘袛啵@是因?yàn)榉橇有蚤撝档拇笮≈苯佑绊懙搅朔橇有詸z驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率從而導(dǎo)致全局Ⅰ類錯(cuò)誤率的較大變化。由以上數(shù)據(jù)可直觀地看出，當(dāng)非劣效性閾值的取值大于0.91時(shí)是比較安全的，即能確保Ⅰ類錯(cuò)誤率小于0.1。推薦非劣效性閾值取為0.95，此時(shí)的Ⅰ類錯(cuò)誤率幾乎在0.05左右；若考慮進(jìn)一步削減試驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率，則可以選擇稍大一點(diǎn)的非劣效性閾值，如0.96，此時(shí)的全局Ⅰ類錯(cuò)誤率均控制在0.05以內(nèi)。而不同的標(biāo)準(zhǔn)藥初始有效反應(yīng)率p0對(duì)試驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率也有較大影響，p0越大，試驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤率則越小。p0的取值一般根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥的歷史試驗(yàn)給出。

對(duì)于其他參數(shù)的取值，其中優(yōu)效性閾值一般取為0.95，由于該閾值對(duì)全局Ⅰ類錯(cuò)誤率的影響甚微，因此也可以在其附近取值。而非劣效邊界值一般情況下可以取0.5*p0(p0為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥的初始有效反應(yīng)率)，但最優(yōu)的非劣效邊界值并非是固定的，需視不同藥物的情況而定。

本文基于貝葉斯框架就優(yōu)效性試驗(yàn)與非劣效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)換時(shí)Ⅰ類錯(cuò)誤率的控制問(wèn)題進(jìn)行了模擬研究分析，驗(yàn)證了其全局Ⅰ類錯(cuò)誤率能得到有效的控制，證明了優(yōu)效性試驗(yàn)與非劣效性試驗(yàn)相互轉(zhuǎn)換的可行性，在實(shí)際臨床中可加以應(yīng)用。