劉娜 東冰 李春霞 高紅艷 白蕭蕭 徐光華 何英利 趙英仁

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償期，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。其發(fā)展迅速，病情兇險，并發(fā)癥多，嚴(yán)重危害著人類的健康。肝衰竭的臨床治療尚無突破性進(jìn)展，總的來說有一般內(nèi)科綜合、人工肝及肝移植治療。人工肝通過體外的裝置清除內(nèi)毒素、補(bǔ)充必須物質(zhì)等作用機(jī)制為肝細(xì)胞再生和肝功能恢復(fù)創(chuàng)造了有利的條件，但人工肝也只是對部分患者有效；肝移植是經(jīng)內(nèi)科和人工肝治療后效果不佳患者的最有效、最根本的治療手段，但由于各種禁忌證、高費用及供肝的缺乏，多數(shù)患者仍然不能得到有效的救治。作為可選擇治療手段的糖皮質(zhì)激素，臨床中主要用于抗炎、抗病毒、抗休克以及免疫抑制。故因其具有很強(qiáng)的抗炎作用(抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張，減輕滲出和水腫，同時減少白細(xì)胞的吞噬和浸潤，而減輕炎癥癥狀)和免疫抑制功能(抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理; 促進(jìn)淋巴細(xì)胞的破壞和解體，促進(jìn)其移出血管而減少循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)量; 抑制B淋巴細(xì)胞向漿細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，減少抗體生成; 抑制淋巴因子，進(jìn)而抑制了炎癥反應(yīng)[2]。數(shù)十年來一直被國內(nèi)外學(xué)者用于治療急性、亞急性和慢加急性肝衰竭，關(guān)于自身免疫性肝炎、酒精性肝病所引起的肝衰竭，激素的應(yīng)用已有一定的共識。但其他原因所致的肝衰竭關(guān)于激素應(yīng)用的時機(jī)、類型、劑量與療程目前爭論較多，故本文擬對糖皮質(zhì)激素在其他原因所致的肝衰竭中的應(yīng)用現(xiàn)狀作一簡要綜述。

一、 治療時機(jī)

目前對于糖皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應(yīng)用時機(jī)尚存在不同意見。我國《肝衰竭診治》指南指出[1]，其他原因所致肝衰竭前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥者，也可酌情使用(III)?？梢钥闯銎渫扑]意見極低?？赡艿脑蚴歉嗡ソ甙l(fā)生的前期和早期以肝細(xì)胞廣泛水腫變性為主，肝細(xì)胞壞死較輕，中期以肝實質(zhì)細(xì)胞廣泛壞死為主，晚期在肝實質(zhì)細(xì)胞廣泛壞死的基礎(chǔ)上出現(xiàn)不同程度的肝細(xì)胞再生及纖維組織增生。肝實質(zhì)細(xì)胞水腫變性是可逆的，但肝實質(zhì)細(xì)胞壞死不可逆；只有在肝實質(zhì)細(xì)胞廣泛水腫變性且肝組織壞死較輕時，快速抑制過強(qiáng)免疫應(yīng)答及肝組織炎性反應(yīng)、增強(qiáng)肝細(xì)胞保護(hù)功能，才有可能阻止大量水腫變性的肝實質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步壞死，從而阻止肝衰竭的發(fā)生和疾病進(jìn)展[3]。故早期應(yīng)用即有肝衰竭的傾向時就及早應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，不僅頓挫過激的免疫反應(yīng)，對全身炎癥反應(yīng)的頓挫有助于提高肝衰竭患者的生存率。中國學(xué)者們甚至提出了“肝衰竭前期”這一概念[1]。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；(2)黃疸升高(TBil≥51 μmol/L，但≤171 μmol/L，且每天上升≥17.1 μmol/L；(3)有出血傾向，40%40%或INR<1.5[4]?！案嗡ソ咔捌凇?、“慢加急性肝衰竭前期”均強(qiáng)調(diào)早期治療的重要性。因此，應(yīng)盡早對無禁忌證的肝衰竭前期及早期患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療[5]，以及早控制疾病進(jìn)展，改善患者的預(yù)后，降低病死率。也有學(xué)者認(rèn)為當(dāng)慢性乙肝(CHB)急性發(fā)作后，可出現(xiàn)較重的、威脅生命的肝炎，須及時應(yīng)用激素治療，我國香港與日本學(xué)者將此情況定義為“CHB嚴(yán)重急性加重”[6-8]，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)確診為 CHB；(2)PTA<正常對照60%，TBil>51.3 μmol/L，ALT>300 U/L。Li等[9]發(fā)現(xiàn)及早應(yīng)用激素是改善HBV相關(guān)肝衰竭預(yù)后的重要因素之一；Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)肝衰竭前期患者應(yīng)用地塞米松治療可以明顯改善預(yù)后。在臨床實際工作中，如何準(zhǔn)確把握治療切入點呢？有報道診斷肝衰竭2周后是引入激素的評價治療反應(yīng)的關(guān)鍵點[11-12]，此時應(yīng)用激素轉(zhuǎn)氨酶及病情恢復(fù)較好；也有人認(rèn)為可依據(jù)生化數(shù)據(jù)：高水平的AST、ALT和LDH，以及高AST/ALT比值，反映肝小葉區(qū)較強(qiáng)和較早的肝損害，因為AST分布在肝小葉上，半衰期較短，而ALT主要分布于門靜脈周圍，半衰期較長[3, 13]。PTA也是激素使用時機(jī)的判定指標(biāo)之一，盡可能早期應(yīng)用，就有盡可能縮短激素治療時間的可能[14]。報道PTA為40%～60%，TBil>171 μmol/L和(或)每天上升>17.1 μmol/L者，結(jié)果顯示存活組與對照組3個月的累積生存率為84.00%對61.54%(P<0.05)[15]。那么在肝衰竭病程中期呢？雖病情發(fā)展迅猛，為了阻止肝衰竭病程向晚期發(fā)展，臨床上應(yīng)慎重選用激素治療。在肝衰竭晚期(出現(xiàn)肝性腦病、腹水、感染或出血等)，不宜應(yīng)用激素，尤其是處于終末期，用則利少弊多，故肝病越重治療則無效[16]。孟慶華[15]指出，把握時機(jī)對患者病情轉(zhuǎn)歸非常重要，特別是首診醫(yī)生，年齡、病情、并發(fā)癥都需要考慮。病程<2周、年齡≤60歲、肝酶較高(ALT>1 000 U/L) 、TBil在10～20×ULN、PTA≥30%、MELD評分<28分、無明顯感染征象、肝性腦病Ⅱ期以下、無肝腎綜合征趨勢，這些患者如果應(yīng)用激素治療可能受益更多。

二、 藥物類型

糖皮質(zhì)激素目前按作用時間分類: 可分為短效、中效與長效三類。短效藥物如氫化可的松和可的松，作用時間多在8～12小時；中效藥物如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍，作用時間多在 12～36小時；長效藥物如地塞米松、倍他米松，作用時間多在36～54小時。在肝病治療時，一般不宜用氫化可的松注射液，因其是溶于50%的乙醇溶媒中；潑尼松需要在肝臟轉(zhuǎn)化成潑尼松龍，所以，嚴(yán)重肝病時宜用潑尼松龍口服。強(qiáng)的松龍優(yōu)于強(qiáng)的松，后者需在體內(nèi)經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)換為強(qiáng)的松龍才能發(fā)揮作用；地塞米松則不受肝功能的限制。地塞米松抗炎作用最強(qiáng)，甲潑尼龍的免疫抑制作用最強(qiáng)。故在肝衰竭治療中，該如何選擇呢？有人主張早期宜選用經(jīng)靜脈迅速發(fā)揮作用且無需經(jīng)肝臟代謝即具有生理活性的中、長效類糖皮質(zhì)激素(如甲基強(qiáng)的松龍和地塞米松)，中后期可改用口服潑尼松龍片，這樣既能在疾病早期迅速抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng)對肝細(xì)胞的大量破壞，也能對疾病中后期肝細(xì)胞再生提供有利的生理環(huán)境[5]。因甲基強(qiáng)的松龍具有強(qiáng)大的免疫抑制作用，故李林芳等[17]研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生的超強(qiáng)免疫應(yīng)答在早期肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用甲基強(qiáng)的松龍，治療組病死率減低，并且ALT、TBil、PTA改善均較對照組明顯。日本學(xué)者Kotohl 等[18]把急性肝衰竭患者分為2組，17例經(jīng)肝動脈給予甲潑尼龍，治愈13例，死亡2例，另2例接受肝移植手術(shù)，并未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。肝衰竭發(fā)生中一個重要的機(jī)制是促炎性細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)早期的組織破壞，大量肝壞死觸發(fā)先天性免疫應(yīng)答，隨后炎癥細(xì)胞募集，加重了最初的肝損傷。地塞米松抗炎作用最強(qiáng)，能有效抑制炎癥反應(yīng)，且研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松可以通過上調(diào)P-糖基化蛋白表達(dá)，抑制腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，這為激素治療肝衰竭提供進(jìn)一步的理論依據(jù)[19]。張野等[20]對肝衰竭患者給予地塞米松治療，結(jié)果顯示激素治療組患者在黃疸消退時間、消化道癥狀消退時間、TBil及凝血酶原時間均明顯低于對照組，繼發(fā)感染、消化道出血、肝腎綜合征的發(fā)生率也低于對照組，而生存率、好轉(zhuǎn)率則明顯高于對照組；張輝艷等[21]通過分析地塞米松治療56例HBV相關(guān)pre-ACLF患者相比對照組取得較好的應(yīng)答率；汪萌等[22]研究發(fā)現(xiàn)在治療重型肝炎肝衰竭患者中，小劑量地塞米松(5 mg) 或許在提高短期生存率、治療有效率方面有較為出色的效果，而潑尼松龍聯(lián)用腺苷蛋氨酸在提高患者長期生存率方面效果較為突出。故中效、長效的糖皮質(zhì)激素在肝衰竭中療效及安全性更高，更會得到肝病專家的青睞。

三、用藥方式(劑量與療程)

藥理劑量的糖皮質(zhì)激素必須根據(jù)疾病的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、預(yù)后情況及患者的個體情況來考慮。一般認(rèn)為給藥劑量(潑尼松為例) 可分為以下幾種情況[23]：(1)維持量：2.5～15.0 mg/d；(2)小劑量：<0.5 mg·kg-1·d-1；(3)中等量：0.5～1.0 mg·kg-1·d-1；(4)大劑量：>1.0 mg·kg-1·d-1；(5)沖擊量：(以甲潑尼龍為例)7.5～30.0 mg·kg-1·d-1。據(jù)治療疾病目的和病種的不同，糖皮質(zhì)激素給藥方式分為：(1)沖擊治療：療程<5 d。(2)短程治療：療程<1個月，包括應(yīng)激性治療。(3)中程治療：療程<3個月。(4)長程治療：療程>3個月。(5)終身替代治療。在肝衰竭治療方面，目前激素用法不一，有主張大劑量、短療程糖皮質(zhì)沖擊療法，有主張中劑量逐漸減量的長程療法，也有主張應(yīng)用小劑量、間隔給藥。如有的主張大劑量，Keiichi等[13]給予肝衰竭患者糖皮質(zhì)激素脈沖治療，每天用1 000毫克甲基強(qiáng)的松龍(MPSL)治療3 d，然后根據(jù)治療反應(yīng)減少劑量的MPSL。例如，500 mg/d的MPSL 3 d，然后250 mg/d的MPSL 3 d，發(fā)現(xiàn)能取得較好的治療效果；同樣，有認(rèn)為大劑量糖皮質(zhì)激素和核苷類(NA)的引入可以顯著地逆轉(zhuǎn)在臨床早期使用的慢性乙型肝炎肝衰竭患者的“臨床嚴(yán)重、威脅生命”的病情惡化[24-25]。李林芳等[17]研究發(fā)現(xiàn)，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用甲基強(qiáng)的松龍1 mg/kg·d靜脈滴注，3 d后逐漸減量，激素治療2周后停用，采用甲基強(qiáng)的松龍治療早期肝衰竭取得了良好的療效，治療組病死率減低，并且ALT、TBil、PTA改善均較對照組明顯。趙娟等[26]研究30例與HBV相關(guān)的ACLF接受甲強(qiáng)龍(MP)治療的患者：1 mg/kg·d(平均80 mg/d)MP靜脈滴注前3 d，其后0.75 mg/kg·d(平均60 mg/d)連續(xù)靜脈滴注第二個3 d，然后0.5 mg/kg·d(平均40 mg/d)靜脈滴注至第三個3 d結(jié)束。監(jiān)測了MP治療對入選患者生存率的影響，發(fā)現(xiàn)MP組在28 d隨訪結(jié)束時生存率明顯高于對照組。張野等[20]研究給予肝衰竭患者地塞米松10 mg，1次/d，靜脈注射，維持2 d，然后減量至5 mg，1次/d，靜脈注射，維持2 d，最后減量至2 mg，1次/d，靜脈注射，維持3 d后停藥。結(jié)果顯示激素治療組患者在黃疸消退時間、消化道癥狀消退時間、TBil及凝血酶原時間均明顯低于對照組，繼發(fā)感染、消化道出血、肝腎綜合征的發(fā)生率也低于對照組，而生存率、好轉(zhuǎn)率則明顯高于對照組。汪萌等[22]研究發(fā)現(xiàn)在治療重型肝炎肝衰竭患者中，小劑量地塞米松(5 mg) 或許在提高短期生存率、治療有效率方面有較為出色的效果。Fujiwara 等[3]則探討了更大劑量的激素應(yīng)用于病毒相關(guān)性肝衰竭的價值，發(fā)現(xiàn)激素治療組顯示出了微弱的生存率和肝臟再生優(yōu)勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異，而HBV感染和病情過重者預(yù)后差。目前對于肝衰竭患者一般不推薦應(yīng)用大劑量激素，特別是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的急性或亞急性肝衰竭患者可以增加感染的發(fā)生率，有發(fā)生上消化道出血的風(fēng)險，此外還有可能加重腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。但是很多副反應(yīng)都是可控的,從目前報道的資料可以看出激素的劑量一般控制在1～2 g·kg-1·d-1(甲潑尼龍為例)可能比較安全[15]。

總之，糖皮質(zhì)激素是一把雙刃劍，用得好時是良藥，可以錦上添花；用不好時是毒藥，適得其反。本著患者安全第一的原則，應(yīng)把激素的效果和可能的副作用盡可能掌握在可控范圍之內(nèi)。如何把握它的有效性，避免它的副作用的出現(xiàn)，則需要大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲的對照試驗研究進(jìn)一步確認(rèn)。