劉帆 孫博* 苗延巍 高冰冰 唐樂梅

肌萎縮側(cè)索硬化 （amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一系列以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元共同受累為主要特征的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病。以往認(rèn)為該病僅累及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，但從近10年的臨床、影像及神經(jīng)病理學(xué)研究證實(shí)，ALS中樞神經(jīng)系統(tǒng)的參與范圍較先前所認(rèn)知的更為廣泛，基于群體的表型數(shù)據(jù)顯示，高達(dá)50%的ALS病人伴有認(rèn)知和行為障礙，約13%的病人伴有額顳葉癡呆[1]。國際神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟制定及修訂的El Escorial和Airlie House[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)中MRI均作為ALS排除性診斷而存在。近年來，功能MRI（fMRI）技術(shù)在ALS的結(jié)構(gòu)、功能方面的研究取得了很大進(jìn)展，本文就其在ALS中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 概述

ALS是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病最常見的類型，發(fā)病率約1.5/10萬，患病率4～6/10萬，男性發(fā)病率高于女性，50～75歲為發(fā)病高峰[3]。臨床表現(xiàn)呈多樣性，如以延髓麻痹起病表現(xiàn)為吞咽困難等癥狀者約占25%，四肢肌肉無力為首發(fā)癥狀者約占70%，呼吸肌受累以呼吸困難為首發(fā)癥狀者約占5%，通常自一個(gè)局部起病，擴(kuò)展到其他運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，隨著病程進(jìn)展而表現(xiàn)為不同神經(jīng)癥狀組合[4]。有5%～10%的ALS為家族性，90%為散發(fā)。ALS的主要病理表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)及脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡、膠質(zhì)細(xì)胞增生及皮質(zhì)脊髓束變性[2]。在治療方面，利魯唑是目前被批準(zhǔn)治療ALS的藥物，一定程度上可以緩解病情的進(jìn)展。

2ALS的常規(guī)MRI特征

既往常規(guī)MRI主要用于排除一些與ALS類似的疾病，如脊髓型頸椎病、脊髓炎等[5]。后來隨著認(rèn)識(shí)的深入，在常規(guī)MRI序列（主要是T2WI）上即可發(fā)現(xiàn)ALS的異常信號(hào)改變，一些較為常見的征象包括沿皮質(zhì)脊髓束走行區(qū)高信號(hào)、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)低信號(hào)和腦萎縮等。

2.1 皮質(zhì)脊髓束（corticospinal tract，CST）高信號(hào)CST高信號(hào)在冠狀面成像顯示最佳，表現(xiàn)為從半卵圓中心至腦干層面雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束走行區(qū)高信號(hào)；橫斷面上表現(xiàn)為CST走行區(qū)邊界清楚的圓形對(duì)稱性高信號(hào),信號(hào)強(qiáng)度高于灰質(zhì),在內(nèi)囊后肢層面最明顯。在不同序列上該征象敏感度差異很大，從15%~76%不等，特異度低于70%，部分健康受試者和肝功能衰竭病人也可見此征象[6]。近年來，在視覺評(píng)估的基礎(chǔ)上應(yīng)用定量方法評(píng)估ALS病人CST在液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列上的高信號(hào)強(qiáng)度，進(jìn)一步提高了ALS的診斷準(zhǔn)確性，特別是上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（upper motor neurons，UMN）損傷較重的病人[7]。

2.2 運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)低信號(hào) 部分ALS病人在T2WI上顯示為中央前回皮質(zhì)低信號(hào)，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)低信號(hào)可能是由于小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)過量鐵沉積而產(chǎn)生的T2縮短效應(yīng)所致，且運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷的臨床評(píng)分與運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)低信號(hào)程度相關(guān)，提示鐵的積累與進(jìn)行性神經(jīng)元變性有關(guān)[8]。Vazquez-Costa等[9]對(duì)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)低信號(hào)及皮質(zhì)脊髓束高信號(hào)強(qiáng)度評(píng)分研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)低信號(hào)和皮質(zhì)脊髓束高信號(hào)是ALS病人UMN變性的可靠指標(biāo)，與突變狀態(tài)無關(guān)，更多見于球麻痹病人，且運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)低信號(hào)測量可作為衡量疾病進(jìn)展的一種指標(biāo)。

2.3 腦及脊髓萎縮 局灶性腦萎縮是ALS病人的一個(gè)重要特征。基于高分辨力三維T1WI能夠分析腦組織體積變化，包括灰質(zhì)體積、白質(zhì)體積及皮質(zhì)厚度。常用的體積分析方法包括基于體素的形態(tài)學(xué)測量（voxel-based morphometry，VBM）和基于表面的形態(tài)學(xué)測量（surface-based morphometry，SBM）。 有多項(xiàng)研究[10-12]證實(shí)ALS病人右側(cè)中央前回和雙側(cè)額下皮質(zhì)灰質(zhì)體積明顯縮小，右側(cè)中央前回運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)非對(duì)稱性萎縮可能與右利手ALS病人左半球的額頂葉回路的激活增強(qiáng)有關(guān)，旨在保持優(yōu)勢手更復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)功能，因此非優(yōu)勢半球更容易受到神經(jīng)退行性變的影響。運(yùn)動(dòng)區(qū)和運(yùn)動(dòng)外區(qū)灰質(zhì)體積減少與臨床評(píng)分和認(rèn)知能力下降有關(guān)。Walhout等[13]基于SBM的研究顯示，ALS病人原始運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)變薄，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)變薄可作為ALS的敏感診斷指標(biāo)，隨著時(shí)間推移，皮質(zhì)變薄從原始運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)向額葉、顳葉和頂葉進(jìn)展，這種運(yùn)動(dòng)外皮質(zhì)損傷及其進(jìn)展模式與病理分期系統(tǒng)相一致。病理研究證實(shí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)萎縮主要是由于皮質(zhì)深層錐體細(xì)胞丟失所致[1-2，13]。此外，由于脊髓側(cè)索白質(zhì)及前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性丟失，脊髓進(jìn)行性萎縮可能是ALS的一個(gè)特征，這一點(diǎn)已通過MRI證實(shí)[14]?？v向研究[15]也發(fā)現(xiàn)ALS病人脊髓成像的橫斷面積隨著時(shí)間的推移而減小，脊髓橫斷面積似乎是診斷疾病縱向進(jìn)展最敏感的MRI指標(biāo)，并與臨床惡化密切相關(guān)，頸3-4和頸5-6水平的脊髓萎縮與較短的存活時(shí)間相關(guān)。Chen等[16]對(duì)11例死亡時(shí)間大約5.5 h的ALS病人行顱腦MRI掃描，測量MRI上右側(cè)原始運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)各項(xiàng)指標(biāo)，如厚度、體積和磁化轉(zhuǎn)移率等，同時(shí)定量死者右側(cè)原始運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元密度。采用回歸模型，結(jié)果顯示右側(cè)原始運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)平均運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元密度變化率超過3倍范圍，因此通過標(biāo)準(zhǔn)化的灰質(zhì)體積線性函數(shù)進(jìn)行評(píng)估誤差較低。當(dāng)僅考慮散發(fā)型ALS時(shí)，具有C9orf72或SOD1突變的ALS病人上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元密度明顯增高[16]。由于樣本量較小，目前無法推測出產(chǎn)生這一結(jié)果的機(jī)制?；铙w數(shù)據(jù)分析檢測到ALS隨病程延長運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元密度減少，終末期ALS病人原始運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)平均運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元密度差異較大的原因，可能由疾病異質(zhì)性導(dǎo)致[16]。隨著樣本量的增大及研究的深入，MRI有望成為評(píng)估運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元密度的一種手段。

3 fMRI在ALS中樞神經(jīng)中的應(yīng)用

3.1 擴(kuò)散張量成像（DTI） DTI可以靈敏地檢測白質(zhì)纖維束的走行情況和完整性。DTI常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)是各向異性分?jǐn)?shù)（FA）和平均擴(kuò)散率（mean diffusivity，MD）。目前較好的全腦DTI研究方法是基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)方法 （tract-based spatial statistics，TBSS），其顯著優(yōu)點(diǎn)是允許將統(tǒng)計(jì)變化投影到白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)的骨架上。

3.1.1 CST CST是DTI在ALS中研究最多的結(jié)構(gòu)，有研究[17-18]顯示，沿CST走行區(qū)內(nèi)囊后肢、大腦腳水平FA降低、MD增加，其中以內(nèi)囊后肢3/4最為明顯；ALS由于上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞膜及軸突髓鞘的完整性破壞，從而導(dǎo)致DTI的異常，且下降的FA值與疾病的嚴(yán)重程度及進(jìn)展率相關(guān)，MD值和疾病的持續(xù)時(shí)間相關(guān)。一些基于TBSS的研究[19-21]顯示，除CST外，部分運(yùn)動(dòng)外區(qū)白質(zhì)，如放射冠、額枕下束、前扣帶、上縱束、下縱束、鉤束等區(qū)域FA值較健康對(duì)照組降低；在伴有認(rèn)知障礙的ALS病人中，額顳區(qū)白質(zhì)受累更為顯著，運(yùn)動(dòng)外區(qū)受累進(jìn)一步證實(shí)ALS是一種以運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)為主多系統(tǒng)受累的疾病。關(guān)于運(yùn)動(dòng)外區(qū)受累范圍，各項(xiàng)研究的結(jié)果并不統(tǒng)一，可能與樣本量或異質(zhì)樣本以及方法上的差異有關(guān)。

3.1.2 胼胝體（corpus callosum，CC） CC的受累已經(jīng)在ALS神經(jīng)病理學(xué)中得到證實(shí)，并且Chapman等[22]研究也觀察到ALS病人CC的FA值降低、MD值增加，其中連接原始運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的CC纖維區(qū)（即Ⅲ區(qū)）FA值下降最明顯。除此之外，連接運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)、輔助運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的CC纖維區(qū)（即Ⅱ區(qū)）FA值也降低，這些結(jié)果均證明CC內(nèi)白質(zhì)的退化是局限于運(yùn)動(dòng)特定區(qū)域的，部分ALS病人出現(xiàn)的鏡像運(yùn)動(dòng)也被證實(shí)與CC運(yùn)動(dòng)區(qū)的白質(zhì)改變有關(guān)。CCⅢ區(qū)FA值與疾病嚴(yán)重程度和癥狀持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)性[23]，但CC的受累并不是ALS所特有，它也見于上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元其他疾病，如遺傳性痙攣性偏癱等。

3.1.3 脊髓 有文獻(xiàn)[14,24]報(bào)道，采用DTI研究可見ALS病人頸髓FA值降低、MD值增加，這些改變不僅累及側(cè)索，還包括后感覺通路，F(xiàn)A值在較遠(yuǎn)段的頸髓改變更為嚴(yán)重；DTI相關(guān)參數(shù)與疾病嚴(yán)重程度、用力肺活量以及平均手指和腳敲擊速度密切相關(guān)。

3.2 磁共振波譜（MRS）1H-MRS是一種無創(chuàng)性檢測腦代謝物的方法，MRS可以根據(jù)腦代謝物濃度間接反映神經(jīng)元功能狀態(tài)。MRS檢測的主要腦代謝物為 N-乙酰天冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）、肌醇（mI）、谷氨酸（Glu）和谷氨酰胺（Gln）等。在 ALS病人原始運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中，NAA峰或NAA/Cr、NAA/Cho以及NAA/mI降低，NAA峰降低表明ALS病人運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的缺失或者功能障礙，原始運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中NAA的下降程度與病情的嚴(yán)重程度與進(jìn)展率相關(guān)[25-26]。Cheong等[27]采用7.0 T MRI研究顯示，在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中，ALS病人具有顯著高于對(duì)照組的mI水平，且mI差異較為明顯。 Atassi等[28]研究顯示，NAA/Cr、NAA/mI較對(duì)照組分別降低7%、18%，NAA/mI表現(xiàn)出最佳的敏感度和特異度，且這兩項(xiàng)指標(biāo)與ALS功能評(píng)分（ALSFRS-R）具有相關(guān)性。除了運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)外，NAA/Cr、NAA/Cho比率沿CST全程及腦干降低[29]。

Glu誘導(dǎo)的興奮性毒性作用是ALS發(fā)病的一種病理生理假說。Glu和Gln在腦組織含量低，MRS信號(hào)弱，需在高場強(qiáng)、短回波時(shí)間（10~20 ms）下才能獲得好的譜線。基于7.0 T MRI的研究[27-28]發(fā)現(xiàn)，ALS病人運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中Glu水平降低，且Glu與NAA水平存在顯著的正相關(guān)性，表明Glu減少可能繼發(fā)于Glu能神經(jīng)元丟失或功能障礙，與NAA水平降低所反映的一致。早期Han等[25]研究顯示，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中Glu升高，這種不一致現(xiàn)象可能是由于疾病進(jìn)展階段不同導(dǎo)致的。

3.3 定量磁敏感圖（quantitative susceptibility mapping，QSM） QSM是在梯度回波序列基礎(chǔ)上，通過將幅值圖與相位圖融合而得到反映組織之間磁化率差異的MR成像方法，可在磁敏感加權(quán)成像基礎(chǔ)上進(jìn)行組織磁化率定量分析[30]。Acosta-Cabronero等[8]研究發(fā)現(xiàn)，ALS病人原始運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、蒼白球、殼核、紅核、黑質(zhì)等區(qū)域鐵含量增加，原始運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)最為顯著，相應(yīng)區(qū)域磁化率值增加；與對(duì)照組相比，ALS病人磁化率值的增加與鐵的積累相一致，提示金屬在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中起著積極的作用，小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的過量鐵可能是由于吞噬了退化的含鐵神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞所致；而CST磁化率值降低，且下降幅度與DTI部分指標(biāo)（如FA值）相關(guān)，CST磁化率值下降的原因目前并不清楚。Wharton等[31]研究表明CST磁化率值的變化在某種程度上反映了組織微結(jié)構(gòu)的改變。總之，磁化率值的增加與ALS病人鐵的積累分布一致，涉及運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和一系列皮質(zhì)下核團(tuán)，這種分布與已知的退變模式一致。

3.4 靜息態(tài) fMRI（resting-statefMRI，rs-fMRI） fMRI可在MRI的基礎(chǔ)上獲取大腦活動(dòng)的功能圖像，血氧水平依賴（BOLD）是最常用的fMRI方法，Zhou等[32]基于靜息態(tài)功能連接 （functional connectivity，F(xiàn)C）研究發(fā)現(xiàn)，ALS病人感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（sensorimotor network，SMN）FC明顯降低，這與ALS運(yùn)動(dòng)區(qū)及運(yùn)動(dòng)外區(qū)結(jié)構(gòu)變化相一致。在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN），F(xiàn)C普遍降低，尤其是前額葉外側(cè)皮質(zhì)、后扣帶回皮質(zhì)和頂葉下皮質(zhì)[33]。DMN區(qū)域主要負(fù)責(zé)工作記憶、持續(xù)注意力、問題解決、知覺、識(shí)別和書面語回憶等任務(wù)，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)解釋ALS病人高級(jí)執(zhí)行功能受損具有重要價(jià)值。然而，對(duì)DMN區(qū)FC降低的研究并非取得完全一致的結(jié)論，Chio等[29]研究顯示，DMN及額頂葉網(wǎng)絡(luò)一些區(qū)域，如前額葉、左側(cè)楔前葉等區(qū)域存在FC增加。關(guān)于ALS病人FC增加目前有兩種假說：①FC增加是為了代償結(jié)構(gòu)損傷，但是隨著病情逐漸加重，這種代償也會(huì)逐漸消耗殆盡。一項(xiàng)rs-fMRI聯(lián)合DTI的研究[34]發(fā)現(xiàn)，CST受損嚴(yán)重的病人較CST相對(duì)完整的病人，其SMN的增加更為廣泛，間接支持了上述理論。②ALS病人的FC增加可能與皮質(zhì)抑制性神經(jīng)元丟失有關(guān)，ALS病人原始運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中γ-氨基丁酸濃度下降也支持這一假設(shè)。

4 MRI在ALS周圍神經(jīng)中的應(yīng)用

ALS病人外周軸突丟失和神經(jīng)肌肉接頭的破壞是其致殘的主要因素，并被認(rèn)為是ALS發(fā)病過程中最早發(fā)生的事件之一，目前關(guān)于ALS周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累的MRI研究較少。Gerevini等[35]通過優(yōu)化的臂叢神經(jīng)MRI并采用興趣區(qū)分析方法測量神經(jīng)根體積和T2信號(hào)強(qiáng)度，研究發(fā)現(xiàn)，在三角肌肌間溝水平，C5、C6、C7神經(jīng)根 T2WI信號(hào)強(qiáng)度增加，C6神經(jīng)根受累最為顯著，神經(jīng)根T2信號(hào)強(qiáng)度增加與疾病進(jìn)展較快有關(guān)，且C6、C7神經(jīng)根體積較對(duì)照組增大，C5神經(jīng)根體積與對(duì)照組沒有差異。通過視覺檢查和半定量測定發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)肩胛下肌、岡上、岡下肌的T2和短T1反轉(zhuǎn)恢復(fù)信號(hào)強(qiáng)度增高，所有ALS病人的T1WI上均可觀察到與肌肉萎縮相關(guān)的脂肪浸潤，岡上肌受累最為顯著。ALS病人肌肉萎縮可能是失神經(jīng)營養(yǎng)導(dǎo)致的，神經(jīng)信號(hào)與體積變化可能與巨噬細(xì)胞浸潤神經(jīng)及神經(jīng)輕度水腫所致的軸突持續(xù)變性有關(guān)[36]。Jongbloed等[37]一項(xiàng)關(guān)于高分辨力超聲與MRI對(duì)比研究，通過測量前臂正中神經(jīng)和尺神經(jīng)橫截面積，結(jié)果證實(shí)ALS病人前臂正中神經(jīng)及尺神經(jīng)橫截面積值明顯增大，兩種技術(shù)研究結(jié)果呈正相關(guān)性。

5 展望

目前，對(duì)于ALS的早期診斷、疾病進(jìn)展程度的預(yù)測以及臨床藥物實(shí)驗(yàn)療效的評(píng)價(jià)仍存在較大困難，盡管功能MRI多項(xiàng)參數(shù)的應(yīng)用可提示疾病的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間和進(jìn)展情況，但目前這些參數(shù)尚不統(tǒng)一，且這些參數(shù)的建立受到ALS各種臨床表型的限制，也缺乏大型和縱向研究。未來需要構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)化的MRI方案進(jìn)行多中心、大樣本以及縱向研究，建立完備的、更加統(tǒng)一的影像學(xué)生物標(biāo)志物，為深入了解ALS的病理生理過程、臨床診療提供更多可用信息。