孫 亞 夏小雯 蔡亞偉 高明周 胡明會 喬明琦

(1 山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南市 250355，電子郵箱:819151051@qq.com；2 山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，濟(jì)南市 250355;3 山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南市 250355)

【提要】 圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)生于女性絕經(jīng)前后，卵巢功能衰退、雌激素水平下降是導(dǎo)致其發(fā)生的首要因素，近期癥狀主要有潮熱汗出、神經(jīng)精神癥狀，遠(yuǎn)期癥狀主要有骨質(zhì)疏松、心血管疾病和性功能障礙等。激素替代療法(HRT)是目前公認(rèn)的治療圍絕經(jīng)期綜合征的有效方法，但HRT可能存在致癌隱患。近年來，關(guān)于性激素前體脫氫表雄酮(DHEA)治療圍絕經(jīng)期綜合征的研究取得了很大的進(jìn)展，國內(nèi)外許多研究均證明DHEA對圍絕經(jīng)期綜合征具有積極作用，可以減少潮熱汗出，提高記憶力和認(rèn)知功能，刺激骨生長，降低圍絕經(jīng)期女性心血管疾病的發(fā)病率，改善外陰陰道萎縮導(dǎo)致的性功能障礙等，而且副作用少。本文從DHEA對圍絕經(jīng)期綜合征的潮熱汗出、神經(jīng)精神癥狀、骨質(zhì)疏松、心血管疾病和外陰陰道萎縮方面的影響進(jìn)行綜述。

調(diào)查顯示，超過40%的圍絕經(jīng)期女性會有不同程度的健康問題，對生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響[1]，如影響睡眠、工作和休閑活動等日?；顒樱?，改善圍絕經(jīng)期婦女的生活質(zhì)量和身心健康是當(dāng)今社會亟須解決的一個問題。圍絕經(jīng)期綜合征又稱更年期綜合征(menopausal syndrome，MPS)，指婦女圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期以性激素波動或減少所致的一系列以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主，伴隨神經(jīng)心理癥狀的一組癥候群。激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)是目前公認(rèn)的治療MPS的有效方法，但研究發(fā)現(xiàn)HRT可能存在致癌隱患[2]。近年來，國內(nèi)外許多研究均證明性激素前體脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)對MPS有積極作用，可以減少潮熱汗出，提高記憶力和認(rèn)知功能，刺激骨生長，降低圍絕經(jīng)期女性心血管疾病的發(fā)病率，改善外陰陰道萎縮(vulvovaginal atrophy,VVA)導(dǎo)致的性功能障礙等，而且副作用少。本文將從DHEA對MPS的潮熱汗出、神經(jīng)精神癥狀、骨質(zhì)疏松、心血管疾病和VVA方面的影響進(jìn)行綜述。

1 HRT與DHEA

HRT是目前廣泛使用且公認(rèn)的治療MPS的有效方法，可以減少心血管疾病、老年癡呆的發(fā)病率，增加骨密度，減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生率等[3-4]。然而，HRT也存在一定的禁忌證和風(fēng)險，例如合并腦出血、急性肝病及重度肝功能受損、腎功能不全等的MPS患者不宜采用HRT治療，也有部分患者不愿使用激素或者不耐受激素。

DHEA是性類固醇激素合成的前體物質(zhì)，可在外周組織轉(zhuǎn)化為性激素，是女性絕經(jīng)后性激素的主要來源，對治療圍絕經(jīng)期女性因性激素缺乏所致的各種癥狀均有積極作用。與HRT相比，DHEA補(bǔ)充療法的優(yōu)點(diǎn)是可以提高體內(nèi)雄激素水平，對由于雄激素缺乏引起的癥狀有治療效果；與其他雄激素化合物相比，DHEA的優(yōu)點(diǎn)是生理劑量下的DHEA僅在特定內(nèi)分泌靶組織中轉(zhuǎn)化為雄激素或雌激素，使其他組織不受影響，從而減少了全身使用性激素的潛在副作用。

2 DHEA對MPS主要癥狀的影響

2.1 DHEA對MPS患者潮熱汗出的影響 潮熱汗出是圍絕經(jīng)期婦女最突出的特征性癥狀，由血管舒縮功能不穩(wěn)定引起，超過75%的自然絕經(jīng)或人工絕經(jīng)婦女均會出現(xiàn)，易導(dǎo)致睡眠質(zhì)量低下及神經(jīng)、機(jī)體功能紊亂等，影響工作和生活質(zhì)量。研究證明，DHEA有控制血管舒縮功能的作用，6個月內(nèi)連續(xù)每天使用50 mg DHEA，血管舒縮癥狀得到顯著改善[5]。國外研究表明，DHEA可以預(yù)防絕經(jīng)后的血管舒縮癥，減少潮熱癥狀[6-7]。而關(guān)于DHEA治療MPS的潮熱汗出，國內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)研究較少，而且研究時間均較久遠(yuǎn)，其有效性和具體作用機(jī)制均不明確，故目前需要利用現(xiàn)有的測量技術(shù)進(jìn)行更多前瞻性實(shí)驗(yàn)，對其具體作用機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的探索。

2.2 DHEA對MPS患者神經(jīng)精神癥狀的影響 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂伴有神經(jīng)心理癥狀的癥候群是MPS最為常見的并發(fā)癥，約75%的圍絕經(jīng)期女性有神經(jīng)精神障礙，分為興奮型和抑郁型兩種，同時伴有記憶力減退、認(rèn)知功能障礙等癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)展成阿爾茨海默病，是影響圍絕經(jīng)期女性生活質(zhì)量的一個重要因素[8]。DHEA在不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯蛔C明具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以改善動物的認(rèn)知功能。例如，有研究發(fā)現(xiàn)，DHEA可以增加海馬體內(nèi)乙酰膽堿的釋放，改善認(rèn)知活動，影響神經(jīng)的退行性過程[9]。de Menezes等[10]等通過檢索所有認(rèn)知與DHEA及其代謝產(chǎn)物DHEA-S有關(guān)的文獻(xiàn)，證明了DHEA與女性的認(rèn)知功能、工作記憶、注意力和語言流利度之間存在正相關(guān)關(guān)系。Koyama等[9]通過對3044名注冊女性護(hù)士進(jìn)行長達(dá)23年的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)DHEA及其代謝產(chǎn)物DHEA-S與認(rèn)知能力存在明顯的正相關(guān)。Sorwell等[11]給予圍絕經(jīng)期恒河猴每日07：45口服DHEA 5 mg，治療約2.5個月后,恒河猴的認(rèn)知能力得到明顯改善。Kritz-Silverstein等[12]的實(shí)驗(yàn)表明DHEA補(bǔ)充劑對健康老年人的認(rèn)識無明顯改善作用，正常老年人自身分泌量已滿足機(jī)體要求，因此一般人不推薦補(bǔ)充DHEA。關(guān)于DHEA與圍絕經(jīng)期婦女精神狀態(tài)的關(guān)系，多數(shù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證明其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有多種正性作用，可以改善記憶力和神經(jīng)敏銳度、執(zhí)行能力和言語加工能力等認(rèn)知功能。

2.3 DHEA對骨質(zhì)疏松癥的影響 圍絕經(jīng)期婦女因性激素水平下降，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨吸收大于骨形成，骨密度降低，是骨質(zhì)疏松癥的高危人群。在動物模型和臨床實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)DHEA可以增加骨礦物質(zhì)密度，刺激骨形成。例如，劉息平等[13]的臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)DHEA濃度與年齡呈負(fù)相關(guān)，DHEA與增齡引起的骨質(zhì)疏松密切相關(guān)；與正常圍絕經(jīng)期婦女相比，骨質(zhì)疏松患者血清中DHEA濃度明顯偏低。Weiss等[14]在一項(xiàng)臨床研究中納入了58名65～75歲的女性，讓其口服DHEA 50mg/d,連續(xù)服用104周，結(jié)果顯示參與研究的女性骨密度增加了(3.6±0.7)%。王凌等[15]的研究表明，DHEA可有效促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，改善骨形態(tài)，這為DHEA在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的臨床治療提供了理論依據(jù)。DHEA治療骨質(zhì)疏松并不僅僅通過轉(zhuǎn)化為雌激素這一條途徑發(fā)揮作用,也可直接作用于免疫-骨代謝網(wǎng)絡(luò)[15-16]。Zhang等[17]的研究結(jié)果表明DHEA是通過抑制破骨細(xì)胞活性介導(dǎo)骨吸收，改善骨量。

DHEA可以改善骨量，可能是通過以下三種方式實(shí)現(xiàn)：(1)DHEA可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化酶的作用下轉(zhuǎn)化成雌激素，發(fā)揮改善骨量和調(diào)節(jié)骨代謝的作用；(2)DHEA促進(jìn)成骨細(xì)胞的形成，在免疫-骨代謝網(wǎng)絡(luò)直接發(fā)揮效應(yīng)；(3)DHEA可以通過抑制破骨細(xì)胞活性或者調(diào)節(jié)靶位點(diǎn)基因的表達(dá)水平影響骨質(zhì)代謝。DHEA對骨質(zhì)疏松的積極作用是肯定的,其發(fā)揮作用的途徑多種多樣，然而其具體作用機(jī)制和途徑還需更多的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探索驗(yàn)證。

2.4 DHEA對MPS伴隨心血管疾病的影響 大量流行病學(xué)資料顯示，與相同年齡的男性相比，絕經(jīng)前女性心血管疾病的患病率和死亡率均明顯低于男性，而絕經(jīng)后心血管的發(fā)病率迅速上升，絕經(jīng)是導(dǎo)致女性心血管疾病發(fā)病率上升的重要因素[18]。圍絕經(jīng)期婦女常見的心血管疾病主要有動脈粥樣硬化、腦卒中、高血壓等。生理狀態(tài)下性激素對脂質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，圍絕經(jīng)期女性全身脂肪含量及總脂肪比例明顯升高[19-20],容易導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。一些實(shí)驗(yàn)研究證明，正常水平的DHEA可以通過增強(qiáng)脂類分解代謝相關(guān)酶的活性，促進(jìn)脂肪分解，減少脂肪沉淀，抑制動脈粥樣硬化的形成，對心血管起到保護(hù)作用。例如，Creatsa等[21]測量120名年齡41～60歲的健康絕經(jīng)后婦女血清DHEA含量，結(jié)果顯示血清DHEA含量與動脈硬化程度呈負(fù)相關(guān)。Shufelt等[22]的研究表明年齡較大的女性體內(nèi)血清DHEA的含量要低于年齡比較小的女性，而且低DHEA水平的女性有著更高的腦血管疾病患病率和死亡率，并且這可能與動脈粥樣硬化有關(guān)。一些學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)證明DHEA可以降低血清總膽固醇、高(低)密度脂蛋白和三酰甘油的水平[23-24]，但其具體作用機(jī)制尚不明確。

綜上所述，圍絕經(jīng)期女性由于體內(nèi)脂質(zhì)類醇類物質(zhì)過多，導(dǎo)致毛細(xì)血管堵塞，形成血栓，容易誘發(fā)心血管疾病，DHEA可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低心血管疾病發(fā)病率。

2.5 DHEA對MPS患者VVA的影響 圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性VVA相關(guān)性功能障礙的發(fā)病率高達(dá)79.4%，其發(fā)病率是育齡期女性的3.2倍，絕經(jīng)前后雌激素水平的下降是導(dǎo)致該病發(fā)病率上升的危險因素之一[25]。Archer等[26]認(rèn)為與雌激素缺乏相關(guān)的VVA與血清DHEA水平隨年齡下降有關(guān)。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對照實(shí)驗(yàn)中，216名絕經(jīng)后女性隨機(jī)接受以下DHEA濃度的陰道給藥：0.0%(53名女性)、0.25%(3.25 mg/d DHEA，53名女性)、0.5%(6.5 mg/d DHEA，56名女性)及1.0%(13 mg/d DHEA，54名女性)，給藥12周后發(fā)現(xiàn)6.5 mg/d DHEA可以有效改善痙攣性腹痛、陰道干澀癥狀，陰道局部給藥對于陰道萎縮導(dǎo)致的一些癥狀有很好的治療效果[27]。但口服DHEA治療性功能障礙的效果目前存在不同的結(jié)論，有些實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示口服DHEA可以治療女性性功能障礙[28-29]，但一些實(shí)驗(yàn)得到相反的結(jié)果[31],Sauer等[31]通過回顧2015年以來發(fā)表的關(guān)于DHEA治療圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女的研究及綜述,未發(fā)現(xiàn)有關(guān)口服DHEA能改善女性性功能的新研究報告，卻有許多研究證實(shí)了陰道給予DHEA治療VVA的療效確切。全身用藥有其局限性且治療效果不明確；陰道局部應(yīng)用DHEA能改善VVA引起的性功能障礙，同時可以避免不良反應(yīng)的發(fā)生，而且對血清DHEA含量的影響很小，可使其水平維持在絕經(jīng)后的正常范圍。研究顯示，DHEA可通過雌激素和雄激素受體發(fā)揮生理作用，可以改善陰道成熟指數(shù)和陰道pH值[32]。因此治療VVA時，陰道局部給藥能達(dá)到更好的治療效果。

2.6 DHEA的其他作用 DHEA的作用不局限于治療MPS，它具有廣泛的生理活性，可預(yù)防心血管、糖尿病等疾病，也可用于提高免疫力、抵抗細(xì)菌和病毒、延緩卵巢和機(jī)體的衰老、抗腫瘤等方面的治療。臨床上DHEA最常用于改善婦女生殖功能，在排卵障礙導(dǎo)致的不孕癥、卵巢儲備功能下降、降低各年齡段流產(chǎn)率方面均有重要且顯著的作用[33-34]。

3 小 結(jié)

由于DHEA是女性絕經(jīng)后性激素的重要來源，所以MPS出現(xiàn)的各種癥狀與DHEA都有或多或少的聯(lián)系。DHEA在MPS治療中發(fā)揮重要的作用，例如DHEA可以收縮血管、改善潮熱汗出；DHEA可以明顯改善圍絕經(jīng)期女性的認(rèn)知功能和記憶力，預(yù)防老年癡呆；DHEA對由于性激素缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松有較好的治療效果，特別是腰椎的骨量；DHEA可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低絕經(jīng)后女性的心血管疾病的發(fā)病率；DHEA陰道局部給藥治療VVA引起的性功能障礙有較好的效果，且不影響血清DHEA含量，副作用少。DHEA對其他因性激素缺乏導(dǎo)致的疾病都有改善作用。

雖然DHEA在MPS女性的個別癥狀的治療中有重要意義，但仍然有一些問題尚未達(dá)成共識，比如：(1)給藥劑量：值得一提的是，在人體內(nèi)分泌系統(tǒng)中并無反饋元件來調(diào)節(jié)血清DHEA水平，外源性DHEA的補(bǔ)充量為多少最合適，需要尋找一個比較準(zhǔn)確可靠的方式進(jìn)行衡量。目前文獻(xiàn)報道中對血管舒縮和骨質(zhì)疏松最有效的口服劑量是50 mg/d，陰道局部給藥治療VVA的劑量為6.5 mg/d。(2)給藥方式：什么樣的給藥方式可以使DHEA藥效達(dá)到最好且副作用小。多數(shù)實(shí)驗(yàn)的給藥方式是口服，但治療VVA時陰道局部給藥效果更好。(3)療程：目前還未有研究明確表示補(bǔ)充DHEA應(yīng)該持續(xù)多長時間才會達(dá)到治療效果，多數(shù)實(shí)驗(yàn)的治療時間都不相同。(4)副作用：雖然DHEA具有較高的安全性，但仍有少量的副作用，因其為性激素前體，在體內(nèi)亦可轉(zhuǎn)化成雄性激素，會出現(xiàn)雄激素增多的一些臨床表現(xiàn)，例如臉毛變長、長胡子、冒痘痘等。所以如何控制劑量、減少副作用，還需要進(jìn)行長期深入的研究。

含有DHEA的激素制劑已被廣泛使用多年，并且經(jīng)常被用于代替HRT，但仍然存在很多問題，到目前為止，由于DHEA治療MPS療效的證據(jù)不一致或不充分，以及其對疾病活動或健康結(jié)果的影響不確定或不顯著，臨床研究均未推薦對MPS患者常規(guī)補(bǔ)充DHEA。臨床上使用DHEA治療MPS之前，有必要進(jìn)行更多的研究，例如與安慰劑和HRT治療的對照研究，說明其有效性；且要進(jìn)一步評估補(bǔ)充DHEA后其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成雄激素對人體產(chǎn)生的不良反應(yīng)，確保使用的安全性。