巴桃桃 高沿航

2008年，國(guó)際專家小組發(fā)表了有關(guān)肝癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)設(shè)計(jì)與選擇的指南[1]。同年，開創(chuàng)性的SHARP試驗(yàn)結(jié)果公布，通過(guò)明確的證據(jù)表明索拉非尼可以提高晚期肝癌患者的存活率[2]。該試驗(yàn)建立了護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)并明確闡述了試驗(yàn)設(shè)計(jì)的相關(guān)原則，其中重要之處在于選擇Child-Pugh A的肝功能代償性良好的肝癌患者作為試驗(yàn)對(duì)象。隨后的臨床實(shí)踐證明，使用索拉非尼治療肝功能Child-Pugh B和C的患者，存活率非常低。這一事實(shí)強(qiáng)調(diào)了肝功能狀態(tài)在受試患者的選擇中至關(guān)重要。選擇肝功能代償性好的肝病患者，可避免指南中所指出的將慢性肝病死亡風(fēng)險(xiǎn)與無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)作為終點(diǎn)相混淆。對(duì)于Ⅱ期試驗(yàn)，根據(jù)影像學(xué)進(jìn)展定義的疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)支持PFS，這是一個(gè)組合肝病進(jìn)展和死亡定義的復(fù)合終點(diǎn)?？傮w生存率(OS)被推薦為Ⅲ期試驗(yàn)的適當(dāng)終點(diǎn)。在既往的兩年中，肝癌藥物治療取得顯著進(jìn)展，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了5種新藥，其中4個(gè)為二線藥物，總體生存率數(shù)據(jù)來(lái)源于序貫接受2種藥物治療超過(guò)2年的患者。

Ⅲ期試驗(yàn)的合適終點(diǎn)不僅是肝癌，也是其他腫瘤所面臨的共同關(guān)鍵問(wèn)題。雖然OS有重要的臨床意義，但需要長(zhǎng)期隨訪的大型試驗(yàn)，并易被交叉或進(jìn)展后治療所混淆。使用替代終點(diǎn)有可能克服這些限制，但需要仔細(xì)驗(yàn)證，且替代終點(diǎn)應(yīng)具備與最終終點(diǎn)緊密一致，并有預(yù)測(cè)臨床結(jié)果的凈效應(yīng)。值得注意的是，PFS作為替代終點(diǎn)已被證明可隨著肝癌類型、藥物種類以及治療途徑的不同而變化。Llovet等分析了21項(xiàng)隨機(jī)、III期、系統(tǒng)性治療試驗(yàn)的水平數(shù)據(jù)，其中12項(xiàng)為一線治療，9項(xiàng)為二線治療。所有研究的主要終點(diǎn)均為OS, 2項(xiàng)一線試驗(yàn)和3項(xiàng)二線試驗(yàn)均符合OS。PFS和TTP在16項(xiàng)試驗(yàn)中為次要終點(diǎn)，11項(xiàng)研究同時(shí)報(bào)道了PFS和TTP。PFS與TTP的相關(guān)性極高(R=0.99)，PFS和TTP與OS均有中度相關(guān)性(R=0.84, 0.83)。對(duì)于PFS，閾值危險(xiǎn)度(HR)≤0.6作為預(yù)測(cè)生存率的最小代用指標(biāo)。根據(jù)線性回歸方程，預(yù)測(cè)PFSHR為0.6,OSHR為0.83。充分理解PFS和OS之間的關(guān)系能夠提供大量有用信息。但在廣泛采用PFS之前，仍需注意以下幾點(diǎn)：首先，陽(yáng)性試驗(yàn)比例較低，5項(xiàng)陽(yáng)性試驗(yàn)中僅有3項(xiàng)報(bào)道PFS，且均為二線試驗(yàn)。在SHARP和亞太地區(qū)的一線臨床試驗(yàn)中沒(méi)有報(bào)道PFS，但根據(jù)TTP和PFS之間的密切相關(guān)性，使用TTP對(duì)PFS進(jìn)行了估算。其次，REFLECT試驗(yàn)達(dá)到了關(guān)于OS非劣效性試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，而PFS作為其替代終點(diǎn)的作用尚不清楚。最后，到目前為止，所有的試驗(yàn)都對(duì)酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行了評(píng)估，PFS作為OS替代終點(diǎn)在免疫治療試驗(yàn)中的性能還有待確定。最近對(duì)免疫治療隨機(jī)試驗(yàn)的分析表明，PFS和OS之間存在微弱的相關(guān)性[3]。我們期待鈉武單抗(nivolumab)和派姆單抗(pembrolizumab)在HCC治療中一線和二線隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果，以及提供關(guān)于PFS作為替代終點(diǎn)的數(shù)據(jù)。

成功獲得FDA批準(zhǔn)通常意味著相對(duì)“積極的”或“成功的”試驗(yàn)結(jié)果，實(shí)際卻不盡然。近期的一項(xiàng)分析顯示，在2002年至2014年FDA批準(zhǔn)的71種抗癌藥物中，有近50%不符合美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)為“對(duì)患者有臨床意義”制定的標(biāo)準(zhǔn)，OS改善的中位數(shù)小于10周。使用“認(rèn)可”和其他“硬性”終點(diǎn)作為衡量試驗(yàn)成功的標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)降低生活質(zhì)量和藥物毒性等具有重要價(jià)值結(jié)果的意義。對(duì)于晚期HCC患者，改善生活質(zhì)量是治療的關(guān)鍵目標(biāo)之一，但在HCC臨床藥物試驗(yàn)評(píng)價(jià)中尚未得到充分體現(xiàn)[4]。根據(jù)“臨床效益”標(biāo)準(zhǔn)對(duì)新藥進(jìn)行排名和評(píng)估的同時(shí)應(yīng)考慮到生活質(zhì)量、藥物毒性以及生存效益，這也將成為未來(lái)的研究方向。

應(yīng)答率也被考慮作為潛在的替代終點(diǎn)。使用傳統(tǒng)的RECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)索拉非尼的低應(yīng)答率報(bào)道似乎限制了將應(yīng)答率作為晚期HCC患者藥物活性信號(hào)的實(shí)用性，因此促使改良RECIST (mRECIST)的開發(fā)，成為測(cè)量動(dòng)脈期強(qiáng)化腫瘤的指標(biāo)[5]。在本文所涉及的21個(gè)臨床試驗(yàn)中，有5項(xiàng)研究報(bào)道了mRECIST，這類報(bào)道使得交叉試驗(yàn)較具挑戰(zhàn)性。此外，mRECIST似乎有更強(qiáng)的主觀性，導(dǎo)致了大量操作者的依賴性，這一點(diǎn)在REFLECT試驗(yàn)中得到了證明。在該試驗(yàn)中，分中心研究者根據(jù)mRECIST結(jié)果報(bào)道鈉武單抗的部分應(yīng)答率為23%，而研究最終報(bào)道為38%。mRECIST和RECIST 1.1均可作為OS預(yù)測(cè)因子，根據(jù)有限數(shù)據(jù)對(duì)兩者進(jìn)行比較，與RECIST 1.1相比，mRECIST并無(wú)更多優(yōu)勢(shì)。隨著肝細(xì)胞癌免疫治療的出現(xiàn)，使用傳統(tǒng)的RECIST 1.1可以獲得顯著的應(yīng)答，這些應(yīng)答可以轉(zhuǎn)化為生存率，RECIST 1.1和mRECIST的應(yīng)答率之間的差異不顯著[6]。在KEYNOTE-224試驗(yàn)中，RECIST 1.1和mRECIST對(duì)pembrolziumab的總有效率分別為17%和15%；在阿特珠單抗和貝伐單抗的Ib期研究中，總有效率分別為27%和34%[7]。鑒于目前的證據(jù)，對(duì)于HCC系統(tǒng)治療的定制反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，目前還沒(méi)有一個(gè)令人信服的支持?jǐn)?shù)據(jù)。在證明mRECIST優(yōu)于RECIST 1.1而被作為OS的替代終點(diǎn)之前，臨床試驗(yàn)還應(yīng)報(bào)道RECIST 1.1，以確保一致性并支持交叉試驗(yàn)的相互比較。

現(xiàn)階段，索拉非尼仍然是晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。既往臨床試驗(yàn)所積累的經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)為未來(lái)試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了幫助和指導(dǎo)，進(jìn)一步對(duì)替代終點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證將是提高HCC藥物開發(fā)效率和降低藥物開發(fā)成本的關(guān)鍵所在。與此同時(shí)，目前正在進(jìn)行的一些試驗(yàn)已經(jīng)選擇使用所謂的“共同主要終點(diǎn)”，包括OS與PFS或OS與應(yīng)答率等，這些改進(jìn)將有助于未來(lái)進(jìn)一步探究上述治療終點(diǎn)之間的關(guān)聯(lián)。